«12 месяцев». Синдром Марфана. Часть первая: люди-пауки

Информационно-просветительский гуманитарный проект «12 месяцев» — это цикл материалов о необычных людях – пациентах с редкими (орфанными) болезнями, о которых не написано в студенческих учебниках. Считается, что вероятность встретить на профессиональном пути редкого пациента у обычного врача ничтожно мала, поэтому в академических аудиториях им не уделяют должного внимания, что в повседневной жизни приводит к диагностическим ошибкам, упущенному времени и поломанными судьбами и жизням. Проект «12 месяцев» реализуют студенты и ординаторы – будущие и нынешние специалисты, активно изучающие генетические методы диагностики, их место в современной врачебной работе. Материалы готовятся на кафедре патологической анатомии СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург) при поддержке научно-практического журнала «Гены и Клетки», блога истории медицины и порталов Indicator.Ru и «Нейроновости». Каждый проект будет состоять из трех материалов: рассказа о заболевании с видеотаймлайном его изучения, и пациентской истории. Научные редакторы проекта — Алексей Паевский и Роман Деев. Шестой цикл статей посвящен синдрому Марфана. Мы понимаем, что это заболевание — не неврологическое, в первую очередь поражающее не нервную, а иные системы (хотя неврологические проявления у него, конечно же есть, как и поражение зрительной системы), но редакция портала решила опубликовать у себя статьи по всем болезням, а не только поражающим в первую очередь нервную систему. Нам кажется это правильным.

Внешние проявления синдрома Марфана

Синдром Марфана — болезнь гениальных людей?

Что может объединять датского писателя Ганса Христиана Андерсена, советского поэта Корнея Чуковского, американского президента Авраама Линкольна, французского президента Шарля де Голля, итальянского скрипача-виртуоза Никколо Паганини, русского пианиста-виртуоза Сергея Рахманинова, и серебряную чемпионку Олимпийских Игр Фло Хайман? Помимо безусловного таланта, считается, что их объединяло еще наличие удивительного синдрома. Об этом мы расскажем вам в нашем небольшом видео.

У всех этих людей имелись одинаковые особенности внешности: высокий рост, длинные конечности, вытянутые и тонкие пальцы рук, особенности строения грудной клетки и подвижные суставы. Этот набор признаков свидетельствует о том, что у них можно заподозрить одно из самых распространенных наследственных заболеваний соединительной ткани — синдром Марфана. Впервые этот симптомокомплекс был описан у 5 летней пациентки по имени Габриель французским педиатром Антуаном Бернардом Марфаном. Ее клинический случай он представил на заседании медицинского общества в Париже в 1896 году. 

Почему возникает синдром Марфана?

Синдром Марфана — генетическое заболевание, в его основе лежит нарушение строения и функции гена, и этот недуг передается по наследству. Синдром Марфана наследуется по аутосомно-доминантному типу: болезнь передается из поколения в поколение с вероятностью 50% при наличии одного больного родителя в семье. Только в 27% диагнозов мы наблюдаем спонтанную мутацию, и у здоровых родителей рождается ребенок с синдромом Марфана (или болезнью Марфана). Молекулярную основу заболевания удалось найти лишь через век после описания самой болезни. Это сделали в 1991 году два научных коллектива под руководством Брендана Ли и Гарри Дитца. 

Итак, в чем же причина болезни? Она кроется в мутации в гене FBN1, который кодирует белок соединительной ткани — фибриллин-1. Этот белок необходим для формирования эластичных волокон, которые в большом количестве присутствуют в стенке аорты, клапанах сердца и некоторых других структурах. При нарушении структуры фибриллина эластические волокна теряют свои свойства, они подвергаются перерастяжению, которое клинически проявляется самым серьезным осложнением синдрома Марфана, способным привести к смерти пациента: у больного формирование аневризмы (расширения определенного участка) аорты и ее последующий разрыв.

Аневризма аорты. Осложнение синдрома Марфана, которое может привести к смерти пациента.
Аневризма аорты. Осложнение синдрома Марфана, которое может привести к смерти пациента.

Кроме этого, недугом часто поражается митральный клапан, что приводит к формированию митральной недостаточности, проявляющейся одышкой, ощущением быстрой утомляемости и учащенного сердцебиения. Из-за повсеместного распространения соединительной ткани в организме, а следовательно и белка фибриллина-1, страдает не только сердечно-сосудистая система, но и опорно-двигательная, зрительная и дыхательная система. 

Нужно сказать, что клинически синдром Марфана очень разнороден: описаны как легкое течение заболевания, так и крайне тяжелое. В первом случае, его могут диагностировать лишь в подростковом возрасте или даже на третьем десятки жизни человека, а тяжелое течение или неонатальная форма синдрома проявляются с рождения и средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет приблизительно 4 года. 

Вариабельность клинических проявлений обусловлено типом возникших изменений в гене фибриллина-1. Например, легкое или среднее течение заболевания встречается при потери одной копии гена, что приводит к недостаточному синтезу нормального, хорошего фибриллина-1, а при неонатальной, самой тяжелой форме, мутации чаще всего происходят в конкретных местах гена — в 24-32 экзонах (кодирующих участках). Сегодня средняя продолжительность жизни пациентов с синдромом Марфана не неонатальной формы составляет 70 лет, хотя еще в 70-х годах прошлого столетия 50 % мужчин умирали к 40 годам, а 50 % женщин — к 48 годам, основная причина смерти — это развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. 

Как диагностируем?

Основной инструмент диагностики — это тщательный клинический осмотр, сбор анамнеза, инструментальное и клиническое обследование несколькими специалистами: генетиком, кардиологом и офтальмологом. Как правило, постановка диагноза не вызывает трудностей, так как синдром Марфана имеет яркую триаду признаков: высокий рост и длинные конечности, эктопию хрусталика и аневризму аорты. Дифференциальную диагностику проводят, например, с синдромом Лойса- Дитца и MASS-фенотипом – их симптоматика похожа и врачу нужно уметь различать эти заболевания. 

Диагноз выставляется врачом на основании так называемых Генстких критериев и балльной оценке системного вовлечения соединительной ткани. Выделяют два самых важных критерия — расслоение аорты и подвывих хрусталика, остальным клиническим признакам присваивается от 1 до 3 баллов (например, наличие пролапса митрального клапана это 1 балл, а признак запястья и большого пальца — 3 балла). Также важным диагностическим маркером является Z-критерий, который отражает увеличение размера корня аорты. 

Сегодня медики создали специальные онлайн-калькуляторы и опросники, которые помогают врачам и пациентам поставить правильный диагноз. В перспективе для оценки риска расслоения аорты может быть использован анализ крови на специальные молекулы — циркулирующие микроРНК, прежде всего. 

Можно ли вылечить синдром Марфана?

В настоящее время синдром Марфана является неизлечимым заболеванием. Основные усилия лечения направлены на предотвращение развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Для этого применяют хирургическое лечение в виде протезирования клапанов и операции по реконструкции аорты, а также медикаментозную терапию. 

Еще в 1994 году были проведены клинические исследования показывающие эффективность применения бета-блокаторов для замедления процессов расширения корня аорты, однако сообщество Кокрейн свидетельствует о низкой доказательности проведенных работ, и говорит о том, что статистически значимое снижение расширения корня аорты, еще не свидетельствует о клинической пользе, заключающейся в предотвращении ее разрыва и снижения смертности. Другая группа применяемых препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина. И первая группа препараторов, и вторая могут быть вам известны как препараты “для снижения давления”. И в действительности, это так. Пациентам с синдромам Марфана они помогают снижать объемную нагрузку на сердце и аорту. В настоящее время наиболее эффективной тактикой медикаментозной терапии считается комбинация бета-блокаторов и блокаторов рецепторов ангиотензина. 

Для лечения подвывиха хрусталика применяют хирургическое лечение: удаляют хрусталик и заменяют его искусственной оптикой, такой подход называется ленсэктомия.

Помимо вышеописанных методов лечения, ведется поиск молекулярных мишеней для устранения причины заболевания. Наиболее перспективным считается редактирование генов с помощью технологий «молекулярных ножниц» и редактирования последовательности оснований ДНК – «букв», с помощью которых записан наш генетический код. Исследование этой технологии проводилось в 2018 году на клеточных линиях и человеческих эмбрионах. Клеточные линии HEK293T модифицировали с помощью специальных белков и одноцепочечных олигодезоксинуклеотидов, с целью появления в этих линиях мутации, характерной для синдрома Марфана. Эмбрионы были получены следующим образом: здоровые ооциты были оплодотворены сперматазоидом от донра с синдромом Марфана с помощью ИКСИ. Эффективность коррекции мутаций без возникновения нежелательных эффектов, в виде непредвиденных изменений генетического материала эмбрионов, в среднем составила 89%. Основная сложность разработки генной терапии синдрома Марфана — это исправление всего объема соединительной ткани, поэтому ведутся разработки препаратов не только способных полностью излечить от этого заболевания, но также ведется поиск молекулярных мишеней, способных значительно улучшить качество жизни пациента и предотвратить серьезные осложнения со стороны сердца и сосудов. Исследования на мышах показали, что ингибирование (подавление) некоторых ферментов предотвращает сосудистую дисфункцию и эффективно профилактируют развития аневризмы аорты.

Где могут помочь?

Не смотря на то, что заболевание является неизлечимым люди с этим синдромом могут жить полноценной, насыщенной жизнью, заниматься умеренной физической нагрузкой и иметь детей, например, как героиня нашего интервью. В мире создано сообщество “Marfan Foundation”, где собрана вся актуальная информация по синдрому, возможностям его лечения и адаптации жизни к заболеваниям с риском разрыва аневризмы аорты. В русскоязычном пространстве есть сообщество пациентов в группе ВК. В России тоже есть специалисты которые специализируются на помощи пациентам с наследственными заболеваниями соединительной ткани.

Текст: Анастасия Еремина