Согласно исследователям, наличие небольшого количества дополнительного жира может помочь защитить нас от болезни Альцгеймера, Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний. Недавно открытый путь ответа на стресс связан с жировыми молекулами, способствущими клеточному здоровью.
Интригующее открытие у червей нематоды, сделанное в Университете Калифорнии в Беркли предполагает, что наличие небольшого количества дополнительного жира может помочь снизить риск заболевания некоторыми нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Гентигтона, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
Эти болезни объединяет то, что они вызваны патологическими белками, которые накапливаются в клетках головного мозга или между ними, формируя бляшки и вызывая повреждения, которое становятся причиной снижения умственных способностей и ранней смерти.
Болезнь Гентингтона, модель которой изучалась в исследовании, вызывается скоплением белков в нейронах мозга, которые, в конечном счете, ведут к моторной дисфункции, изменениям личности, депрессии и деменции, обычно прогрессируя быстро после начала в 40 лет.
Эти скопления белка – названные скоплениями Гентингтона – были связаны с проблемами с восстановительной системой, на которую нервные клетки полагаются, чтобы исправить белки, которые неправильно сворачиваются в третичные структуры: так называемый белковый фолдинговый ответ. Неправильно свернувшиеся белки могут заставить другие белки свернуться неправильно, создав цепную реакцию неправильно свернутых белков, которые формируют скопления, с которыми клетка не может взаимодействовать.
Когда исследователи из Калифорнийского университета, Беркли, потревожили источники энергии клетки — митохондрии, у штамма нематоды C. elegans с моделью хореи Гентингтона, они обнаружили, что черви разжирели. Учёные прослеживали эффект возрастающего производства определенного типа липида, который, что удивительно, предотвратил формирование слипшихся белков. Жир, как они обнаружили, потребовался, чтобы включать гены, которые защищали животных и клетки от болезни Гентингтона, открывая новый путь лечения заболевания.
На иллюстрации: когда исследователи из Беркли устранили часть митохондриальной сети сворачивания белка нематоды (справа), черви стали толще, чем нормальные черви (слева) и накопили больше жира, как показано красным окрашиванием. Фото: Hyun-eui Kim, UC Berkeley.
То же самое подтвердилось и в человеческих клеточных линиях, культивированных в пробирке.
«Мы обнаружили, что черви и клетки человека были почти полностью защищены от скоплений Гентингтона, когда мы “включали” этот ответ»,
– сказал Эндрю Диллин (Andrew Dillin) из института Говарда Хьюза.
Впоследствии ученые воздействовали на червей и культуры клеток человека, страдающего болезнью Гентингтона препаратами, которые предотвращали удаление из в клетки липида, называемого керамидом, и набюдали тот же самый защитный эффект.
«Если мы могли бы управлять этим липидным путем, мы могли бы продвинуться в лечении болезни Гентингтона, потому что в наших исследованиях лекарства были действительно эффективны»,
– говорит Диллин.
Авторы исследования уже начали эксперименты у мышей с болезнью Гентингтона, чтобы выявить, приводят ли лекарства к лучшему результату. Результаты опубликованы в журнале Cell.
Серотонин – не только «гормон счастья»
В сопровождающей статье в том же номере журнала Диллин сообщает, что стрессовое воздействие на нейроны в мозге заставляет их выделять нейромедиатор, серотонин, который посылает тревожные сообщения по всему телу, сообщая что клетки головного мозга под атакой, вызывая подобный стрессовый ответ в клетках, далеких от мозга. В таких заболеваниях, как болезнь Гентингтона снижение умственных способностей также связано с периферическими нарушениями обмена веществ и снижением работоспособности мышц.
«Выделение серотонина существенно меняет метаболическую продукцию периферических клеток и источников, которые они используют для питания, так что мы думаем, что это устанавливает крупномасштабный метаболический “ремонт”, возможно чтобы защитить нейроны в мозге,
– говорит Диллин.
– Если вы начинаете отключать периферию, и прекращаете использовать ограниченные ресурсы, которые она использует, тогда больше ресурсов может быть привлечено к метаболической деятельности мозга. Это может стать очень умным способом попытаться спасти мозг».
Несколько лет назад Диллин с соавторами открыл способность митохондрий «общаться» между различными клетками и тканями. Новое исследование точно определяет серотонин как основного переносчика этого метаболического ответа.
Диллин отметил, что препараты, которые понижают уровень серотонина, долгое время использовались, чтобы лечить депрессию и другие психиатрические проявления нейродегенеративных заболеваний, но новые результаты предполагают, что у этих лекарств может быть более широкое применение в лечении подобных болезней, чем ранее считалось.
По словам учёных, их результаты имеют значение не только для потенциального метода терапии нейродегенеративных нарушений, но и для дальнейшего понимания воздействия неврологических заболеваний на метаболизм и стрессовые ответы организма.
Митохондриальный ключ к дегенерации мозга.
Оба открытия берут свой исток в исследованиях митохондрий, энергетических станций клетки, которые «сжигают» питательные вещества для получения необходимой клеткам энергии, а также играют ключевую роль в передаче сигналов, гибели клеток и их росте. В течение последних нескольких лет обнаруживается всё больше доказательств связи митохондриальных дисфункций со старением и связанными с возрастом «болезнями патологического накопления белка», такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона и хорея Гентингтона.
Диллина особенно интересует болезнь Гентингтона, которая наследуется и поражает людей в возрасте 40-50 лет, неизбежно приводя к смерти в течение 10-15 лет после дебюта. Ювенильная форма заболевания уносит жизнь больного в среднем через 9 лет. Раньше это заболевание называли хореей Гентингтона, хотя хорея является лишь одним из симптомов, хотя и очень ярким. Генетическая причина этого заболевания известна.
Дефект заключается в экспансии, то есть, увеличении количества повторов одного из нуклеотидных фрагментов участка ДНК, кодирующего белок гентингтин. В результате нейроны, особенно в полосатом теле, становятся уязвимы и гибнут раньше времени. Тому, как именно этот белок приводит к проявлениям болезни, только предстоит быть доказанным. Особая опасность в развитии болезни Гентингтона состоит в том, что число тринуклеотидных повторов увеличивается в каждом поколении, что ведет к более раннему началу и тяжелому течению. В настоящее время лечение этого заболевания, увы, только симптоматическое.
Исследуя митохондрии у нематод, генетически запрограммированных на развитие болезни Гентингтона, Диллин и его коллеги обнаружили что патологические белки, на самом деле накапливаются на митохондриях, и это вызывает белковый фолдинговый ответ, в котором участвуют 100 типов так называемых белков теплового шока, чтобы попытаться исправить неправильно свернутые в свои третичные и четвертичные структуры белки.
Белки теплового шока действуют как митохондриальные шапероны, помогая в импорте и правильном сворачивании в митохондриальных белков, синтезируемых за пределами митохондрий.
Исследователи были удивлены, обнаружив, что нокдаун (выключение экспрессии гена) одного определенного митохондриального белка-шаперона, mtHSP70, приводил уникальный стрессовый ответ, опосредованный накоплением жира, приводящим к улучшению фолдинга белков в цитозоли (внутреннем пространстве) клетки.
Лекарства, которые активируют этот новый путь стрессового ответа, который ученые называют митохондриально-цитозольным ответом на напряжение, защищали как нематод, так и культивированные клетки человека с болезнью Гентингтона от повреждения нейронов накопившимся белком.
«Возможно, мы смодем использовать один препарат, чтобы изменить митохондриальный сигнал и другой препарат, чтобы изменить коммуникационный сигнал от мозга,
– говорит Диллин.
– Вы никогда не увидели бы эти два эффекта, если бы изучали белок, сворачивающийся в выращенной культуре тканей, потому что у вас нет целого организма, C. elegans, в котором вы можете взглянуть на сообщаемые сигналы».
Текст: Асват Валиева
Lipid Biosynthesis Coordinates a Mitochondrial-to-Cytosolic Stress Response
Hyun-Eui Kim, Ana Rodrigues Grant, Milos S. Simic, Rebecca A. Kohnz, Daniel K. Nomura, Jenni Durieux, Celine E. Riera, Melissa Sanchez, Erik Kapernick, Suzanne Wolff, and Andrew Dillin
Cell. Published online September 8 2016
doi:10.1016/j.cell.2016.08.027
