Молодой Мохаммед Али — одна из самых известных жертв болезни Паркинсона
Дикие животные нападали на Марка во сне почти каждую ночь. От ужасающих сцен он дёргался и просыпался среди ночи мокрый от пота. Марк (имя изменено) посещал психотерапевта, который пытался понять причину его ночных кошмаров. Но на протяжении многих лет ничего особо не помогало. После консультации с неврологом Бритом Молленхауэром Марку поставили диагноз «болезнь Паркинсона», и оказалось, что расстройства сна были обусловлены именно этим заболеванием. Благодаря врачу, он получил, наконец, необходимое лечение.
«Все думают, что болезнь Паркинсона начинается с тремора», — говорит Б. Молленхауэр, глава клинических исследований в немецкой клинике Paracelsus Елена Клиник (Elena Klinik). По её мнению, «заболевание — уже в теле» ещё до появления проблем с движениями. Примерно у половины людей с нарушениями в фазе быстрого сна (REM, rapid eye movement — с быстрыми движениями глаз) через 15 лет разовьётся БП. Дело в том, что когда человек видит реалистичные сновидения, его поведение во сне может меняться. Часто от таких снов спящий двигается, потому что механизм нервной системы, отвечающий за удержание тела в покое во сне, разрушается.
Когда людей с БП просят вспомнить то время, которое предшествовало диагнозу, они обычно говорят, что испытывали проблемы со сном, сталкивались с депрессией и ухудшением обоняния задолго до постановки диагноза. Однако, до недавнего времени врачи общей практики и психотерапевты не распознавали эти симптомы, как ранние признаки развития БП. И даже если бы у Марка тогда выявили риск развития болезни, ему бы ничего не смогли предложить, чтобы замедлить её.
Те, кто занимается изучением недвигательных проявлений БП, надеются изменить ситуацию. Практикующие врачи начинают уделять этим проблемам большее внимание, а исследователи стараются найти метод лечения c большим охватом, который поможет снять не только отдельные симптомы. В крупных исследованиях немоторные симптомы используют в качестве сигналов для изучения происхождения и развития болезни. Чтобы проверить действенность новых методов лечения, важно найти людей, которые ещё находятся на ранних стадиях БП, и отследить её развитие. Недвигательные проявления заболевания могут также помочь учёным узнать больше о патологии, лежащей в основе БП. Возможно, она окажется более сложной, чем полагали ранее.
На сегодняшний день заболевание невозможно уверенно диагностировать до того, как появятся характерные проблемы с передвижением — тремор, ригидность, трудности при ходьбе. Однако, к моменту появления таких симптомов патология уже развилась в значительной степени. Вообще неврологи знают о недвигательных проявлениях заболевания уже давно. Но на то, чтобы формально их признать, ушли годы.
Задавайте правильные вопросы
«До недавних пор БП считалась исключительно двигательным нарушением», — отмечает Джэйм Кулисевски (Jaime Kulisevsky), невролог из Больницы Святого Павла (Sant Pau Hospital) в Барселоне.
А связано это с тем, что врачи не всегда спрашивают пациентов о других осложнениях. В 2015 году «Международное общество болезни Паркинсона и двигательных расстройств» (International Parkinson and Movement Disorder Society) признало проблемы с обонянием и гибель нейронов, отвечающих за работу сердца, дополнительными диагностическими показателями заболевания. Эти симптомы включили в список, потому что их можно измерить количественно: например, в тесте «потри и понюхай» и при диагностической визуализации.
Большинство методов лечения БП облегчают тремор и ригидность. К таким методам относится глубокая стимуляция головного мозга и применение препарата «леводопа» — предшественника нейротрансмиттера дофамина. Моторные расстройства при БП связаны с гибелью нейронов, которые отвечают за выработку дофамина в части мозга, называемой чёрной субстанцией (substantia nigra). Этот участок находится в дугообразной области в центре мозга (среднем мозге) и контролирует, координирует движения нашего тела.
Только после того, как с двигательными нарушениями удалось справиться, стало понятно, что БП — не просто проблемы с движением и дофамином. Терапия с использованием дофамина не помогает облегчать симптомы недвигательного характера. Эти симптомы могут быть связаны с гибелью или повреждением нейронов другого типа по всему телу.
Когнитивные и психические симптомы недооценивали отчасти из-за того, что, по мнению пациентов, такие симптомы не относятся к заболеванию, которое некоторые люди считают чисто двигательным. Например, так думали о галлюцинациях: якобы они появляются на поздних стадиях развития БП. Поэтому врачи в своей повседневной практике не спрашивали об этом пациентов, которым только что поставили диагноз.
«Если вы не спросите, пациенты, как правило, не будут жаловаться на них», — говорит Джеймс Кулисевски (James Kulisevski).
Кулисевски крайне заинтересован в изучении когнитивных симптомов. В рамках крупного пятилетнего многоцентрового исследования в Испании под названием COPPADIS он с коллегами опросил 50 пациентов на предмет того, видели ли они галлюцинации. Если да, то какого характера и насколько они были выражены. По результатам этого исследования, галлюцинации проявляются на гораздо более ранней стадии БП, чем было принято считать (J. Pagonabarraga et al. Move. Disord. 31, 45–52; 2015). На момент постановки диагноза 30% пациентов группы COPPADIS сообщили об «ощущении присутствия»: визуальной, тактильной или слуховой галлюцинации, когда кажется, что кто-то или что-то стоит или двигается поблизости.
Умеренные когнитивные нарушения также могут возникнуть на ранних этапах. Кулисевски часто спрашивает членов семьи пациента, есть ли у него трудности с приёмом пищи или с тем, чтобы выполнять два действия одновременно. Теперь, когда есть анкета для оценки уровня когнитивных нарушений при БП, найти эти проблемы становится проще.
Жизель Петцингер (Giselle Petzinger), невролог из Университета Южной Калифорнии (University of Southern California) в Лос-Анжелесе, говорит, что по последним оценкам, у 20% человек при постановке диагноза есть некоторые нарушения когнитивных функций, и это наблюдается не только у пожилых пациентов. Спустя 5 или 6 лет это соотношение возрастает до 40%.
По мнению Айрин Ричард (Irene Richard), невролога из Медицинского центра Рочестерского университета в Нью-Йорке (University of Rochester Medical Center), у половины людей с БП есть клинически значимые проявления тревожных и депрессивных расстройств. А это гораздо шире, чем просто проблемы с движениями: нет взаимосвязи между физической недееспособностью при БП и уровнем выраженности депрессии.
«Некоторые пациенты не видят в этом проявления их БП, а считают это нехваткой воли. На что я говорю: “Вы бы так не сказали про свой тремор”», — говорит Ричард.
Общая причина
Практикующие врачи часто назначают лечение таких немоторных симптомов, как депрессия и REM-нарушения фазы быстрого сна, методами, которые предназначены для других заболеваний (см. Таблицу «Общее заболевание»).
Тодд Ширер (Todd Sherer), глава общественной организации «Фонд Майкла Джей Фокса по исследованию болезни Паркинсона» (Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research), полагает, что лечить эти симптомы по отдельности — не самый подходящий вариант. Он говорит: «Работа в этом направлении проходит в режиме “решил одну проблему — немедленно возникает другая”». По его мнению, единственное, что, по-видимому, помогает облегчить несколько симптомов сразу — это физические упражнения.
Петцингер согласна с Ширером в том, что понимание БП как набора отдельных симптомов имеет свои ограничения, и не только для процесса лечения, но и для понимания неврологами самого заболевания. Она подчёркивает: «Мы накапливаем их, но все эти немоторные проявления болезни Паркинсона не взаимосвязаны». Даже у двигательных симптомов есть когнитивные аспекты: человеку необходимо постоянно мысленно адаптироваться по мере своего передвижения в меняющейся обстановке.
В постоянном клиническом исследовании Петцингер проверяет пользу физических упражнений, которые задействуют и моторные, и когнитивные функции. У людей с БП сохраняется пластичность мозга, и они могут заново учиться некоторым навыкам. Петцингер уточняет, что в исследовании люди не просто прыгают или выполняют другие несложные разновидности аэробной нагрузки: все упражнения специально разработаны для БП и служат пациентам стимулом для обучения и многозадачности. Когда человек может идти при правильном положении тела и с нормальной скоростью и длиной шагов, исследователи добавляют ещё одну задачу, которая больше задействует когнитивные функции — например, играть с мячом во время ходьбы. Это позволит понять, помогают ли физические упражнения облегчить симптомы. Такую нагрузку сравнят с чисто аэробными тренировками и, в качестве контроля, — с социальным взаимодействием.
Признаки заболевания
Механизмы БП можно понять через изучение особенностей и прогрессирования недвигательных симптомов. Оно, видимо, связано с тем, где именно в нервной системе располагаются белковые агрегаты (подробнее — в следующих выпусках).
Белок альфа-синуклеин образует сгустки — тельца Леви, которые обнаружили в нейронах в частях мозга, отвечающих за контроль движения, но также и по всей коре и периферической нервной системе. Некоторые сведения указывают на то, что тельца Леви связаны с немоторными проявлениями БП и с повреждением участков нервной системы, которые зависят от других нейромедиаторов, помимо дофамина.
Тельца Леви
Джон Трояновски (John Trojanowski) изучает агрегации белков при нейродегенеративных заболеваниях в Пенсильванском университете (University of Pennsylvania) в Филадельфии. Он полагает, что наличие альфа-синуклеина в разных местах нервной системы может объяснить неоднородность симптомов БП. Он сравнивает это разнообразие проявлений болезни с различием последствий инсульта.
«Инсульт в мозжечке может никак не повлиять на память, но малейшее нарушение кровообращения в гиппокампе обязательно повлияет», — комментирует Дж. Трояновски.
У людей с БП развиваются «базовые» двигательные симптомы и «набор» немоторных проявлений заболевания, которые говорят о том, где возникли другие повреждения.
Хейко Браак (Heiko Braak), специалист в области анатомии в Университете Гёте в Германии, предположил, что БП в своём развитии проходит через ряд стадий. Это выражается в прогрессировании от немоторных симптомов к моторным, которое соотносится с распределением телец Леви по нервной системе.
Первая стадия — нарушения в обонятельной системе. Это объясняет то, что восприятие запахов ухудшается. Стадия плотно связана с последующей деградацией нижней стволовой части мозга, которая приводит к расстройствам сна. По мнению Браака, проблемы с движением возникают только на третьем или четвёртом этапе. На последних стадиях, когда тельца Леви достигают коры, когнитивные проблемы перерастают в деменцию.
Трояновски считает, что подобные гипотезы, к сожалению, трудно исследовать на живых людях, потому что для альфа-синуклеина не существует визуализирующего средства. Единственный метод, дающий возможность сопоставить расположение альфа-синуклеина с симптомами — наблюдать проявления заболевания при жизни пациента, а при вскрытии изучить тельца Леви, что будет лишь небольшим срезом текущего состояния. Учёные также могут искать протеин в спинномозговой жидкости живых пациентов, но это не позволит точно определить, откуда они появились.
Самое главное, что исследователи сейчас могут сделать — это «подсветить» нейроны, которые обладают наибольшим количеством дофамина. В 90-х годах прошлого века нейрокардиолог из американского Национального института неврологических расстройств и инсульта (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) Дэвид Голдстайн (David Goldstein) разработал радиоактивную метку — дофамин, меченный короткоживущим радиактивным изотопом. Во время позитронно-эмиссионной томографии эта метка концентрируется в дофаминергических нейронах, в результате чего исследователи сделали неожиданное открытие. У половины людей с БП оказалась ортостатическая гипотензия: когда они встают, их артериальное давление падает. Голдстайн показал, что этот эффект связан с гибелью дофаминергических нейронов в сердце (D. S. Goldstein et al. Neurology 58, 1247–1255; 2002). Он отмечает: «Это стало первым наглядным доказательством того, как устроено немотороное проявление болезни Паркинсона».
Раннее обнаружение по симптомам
Голдстайн теперь использует свою дофаминовую метку, чтобы на более ранних стадиях развития БП найти первые признаки заболевания. Сейчас исследованиям мешает тот факт, что есть возможность привлекать только пациентов на более поздних стадиях болезни. Ширер говорит, что подтвердить диагноз БП можно только после появления двигательных симптомов, а к этому времени уже около половины дофаминовых нейронов пациента погибает.
Чтобы проводить более эффективные клинические исследования, учёные должны находить участников раньше и отслеживать прогрессирование заболевания. Им также нужно распознавать верное сочетание признаков, которые указывают на риск развития БП, в том числе — немоторные симптомы. Сложность заключается в том, что симптомы крайне сильно различаются, и каждый из них, по всей видимости, слабо связан с риском развития БП. Примерно 95% людей с БП постепенно теряют обоняние, но так же происходит и с людьми, страдающими болезнью Альцгеймера и шизофренией.
Несколько исследовательских групп изучают немоторные признаки, указывающие на риск развития БП, параллельно с биомаркёрами и визуализацией, чтобы исключить нынешнюю неоднозначность.
Кэннет Марек (Kenneth Marek), президент Института нейродегенеративных расстройств (Institute for Neurodegenerative Disorders) в США, участвует в исследовании PARS (Parkinson Associated Risk Study), которое выясняет, можно ли с помощью визуализации изучить потерю обоняния, чтобы обнаружить заболевание на более ранних стадиях. Ведущие исследователи PARS разослали предварительно отобранным тысячам людей тест «потри и понюхай» и получили 5 000 результатов.
Учёные отобрали участников с наихудшим восприятием запаха в рамках соответствующих групп по полу и возрасту. Из них 203 прошли дополнительные клинические испытания и исследования с визуализацией дофамина. Оказалось, что у 23 людей было как слабое обоняние, так и крайне низкий уровень дофамина, поэтому их отнесли к группе риска по развитию БП. За 4 года исследования у 14 человек из 23 (61%) развилось заболевание (информация с постера с 18-й Международного Конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движения, 2014. Авторы: D. Jennings et al.).
Тест на рисование часов по образцу может определить, есть ли у человека с БП когнитивные нарушения.
Тем временем, Голдстайн возглавляет исследование Национальных институтов здравоохранения США (National Institutes of Health, NIH) под названием «Риск БП». В нем учёные рассматривают зависимость между потерей нервных волокон в сердце и уровнем нейромедиаторов, который измеряют как в спинномозговой жидкости, так и при визуализации. Голдстайн представил предварительные результаты на Мировом конгрессе по болезни Паркинсона (World Parkinson’s Congress) в Портленде в сентябре.
Из 3176 первоначальных человек учёные NIH выделили 22 с тремя и более факторами риска. В эти факторы входили: ослабление обоняния и REM-расстройства сна. С помощью трёх меток для дофамина и соответствующих метаболитов исследователи осмотрели эту группу. Через 3 года у 4 из 22 человек появилась БП и у 2 человек обнаружили похожее заболевание — деменцию с тельцами Леви. У каждого из них был низкий уровень дофамина при визуализации, что, по мнению Голдстайна, указывает на то, что тест достаточно неплохо может выявлять пациентов из группы риска.
«Если у человека погибли эти нейроны, это не говорит о риске — это значит, что человек болен. Это просто вопрос времени», — утверждает Голдстайн.
Чтобы оценить динамику в клиническом исследовании, учёным нужно не только поставить диагноз БП на ранних этапах её развития, но и необходимо найти надёжные количественные биомаркёры, которые отслеживают прогрессирование заболевания.
«Чтобы вылечить сердечно-сосудистые заболевания, мы снижаем кровяное давление, чтобы предотвратить СПИД, мы снижаем вирусную нагрузку, потому что эти вещи сильно взаимосвязаны», — отмечает Марек.
Когда эти цифры меняются, фармацевтические компании и врачи понимают, что лекарство работает. Марек надеется найти подобные эквиваленты для лечения БП.
Марек и Молленхауэр возлагают надежды на крупное международное исследование — «Инициативу по выявлению маркёров прогрессирования болезни Паркинсона» (Parkinson Progression Marker Initiative — PPMI). Возможно, с его помощью исследователи установят критерии того, как определять людей, которые находятся в группе риска по развитию БП, на ранней этапе диагностики.
PPMI привлекло 100 человек из группы риска по прогрессированию БП, 400 пациентов с недавно поставленным диагнозом и 200 здоровых человек для контрольной группы. Исследование разработано таким образом, чтобы найти взаимосвязь между клиническими проявлениями болезни (ухудшение обоняния) и биомаркёрами (уровень нейромедиаторов в спинномозговой жидкости, визуализация и биомаркёры крови). Благодаря своему масштабу, PPMI, возможно, удастся идентифицировать набор признаков, который предупреждал бы о появлении заболевания на ранних этапах его развития и фиксировал его развитие.
Неврологи знают, что степень выраженности недвигательных симптомов влияет на качество жизни людей с БП. Они надеются, что эти симптомы помогут им ставить диагноз до появления проблем с движениями.
«Люди, находящиеся в группе риска, но у которых нет ещё заболевания, — наиболее оптимальная категория для замедления дегенеративных процессов», — отмечает Голдстайн.
Немоторные проявления болезни могут в значительной степени помочь исследователям в поиске методов лечения, которые замедлят или даже остановят БП до её возникновения.
Пересказала Светлана Завалишина
