Возможно, то, что заболеваемость этими недугами каждый год стремительно растет, а возможно – то, что в 2015 году каждое из них унесло по полтора миллиона человеческих жизней. Но согласно обзору,опубликованному в Nature, есть еще одна более общая, чем остальные, черта: оба этих заболевания – формы инсулинорезистентности.
Слева — здоровый мозг, справа — мозг пациента с болезнью Альцгеймера
Это подтверждает и то наблюдение, что у людей с сахарным диабетом риск заболеть болезнью Альцгеймера в два раза выше, хотя, казалось бы, никакой связи между бета-амилоидом или тау-белком с инсулином не прослеживается. Однако, множество исследований говорят об обратном.
У людей с сахарным диабетом наблюдается ослабление когнитивных функций. Нарушение передачи сигнала с помощью инсулина приводит к смерти нейронов. Тау-белок, который в гиперфосфорилированном состоянии слипается в бляшки, приходит в это состояние сильнее на фоне любого из типов сахарного диабета, и чем выраженнее этот процесс – тем сильнее ухудшаются способности к обучению и запоминанию.
Все это свидетельствует о том, что метаболизм глюкозы и инсулиновый сигналинг крайне важны для нормального функционирования мозга. У пациентов с болезнью Альцгеймера метаболизм глюкозы в мозге сильно снижен (в частности, в гиппокампе) несмотря на высокие уровни инсулина в плазме крови. А между тем, гипергликемия не несет ничего хорошего вопреки распространенному мнению о том, что «сладкое для мозга полезно».
К примеру, когда содержание неутилизированного сахара повышается, усиливается окислительный стресс, который поражает митохондрии нейронов и их мембраны, вызывая смерть нервных клеток и нейровоспаление – верный признак болезни Альцгеймера. При гипергликемии в мозге образуется множество патологических молекул – продуктов неферментативных необратимых реакций глюкозы с белками, липидами и нуклеиновыми кислотами.
Накопление гликированных (объединенных с глюкозой) макромолекул наблюдается и в норме – при старении организма, и даже составляет одну из его основ. Усиливается образование амилоидных бляшек внутри нейронов, что активизирует продукцию нейротоксинов и воспалительных цитокинов микроглией, и это оказывает эффекты не только локально: С-реактивный белок и интерлейкин-6 в этой ситуации попадают в кровоток, вызывая системную воспалительную реакцию. Все это закрепляется клиническими исследованиями, в которых простейшие противовоспалительные препараты вроде ибупрофена значительно снижали риск развития болезни Альцгеймера.
А возникают эти процессы из-за инсулинорезистентности: постоянно повышенный уровень инсулина в крови приводит к снижению плотности его рецепторов на тканях, в том числе и в мозге. Поэтому избыток глюкозы не способен своевременно утилизироваться. Это порождает продукцию еще большего количества инсулина, из-за чего количество рецепторов все сильнее снижается. Почему так происходит? Все просто: это своего рода предохранитель, который помогает клеткам не перегрузиться глюкозой.
В свою очередь, хроническая гипергликемия приводит к снижению мозгового кровотока, повышению вязкости крови, уменьшает фибринолитическую активность и способствует агрегации форменных элементов крови, что приводит к печальным последствиям, среди которых первое место занимает инсульт.
— Митохондрии. Оксидативный стресс, возникающий в результате автоокисления глюкозы, поражает многие макромолекулы, но в особенности это отражается на митохондриях. Их мембраны подвергаются перекисному окислению, что серьезно нарушает выработку АТФ и энергетический баланс клетки, а после этого повреждается ее наследственный аппарат. Более того, наследственные дефекты в митохондриальной ДНК ассоциированы с самим возникновением сахарного диабета.
— Кальций. Избыток может вызывать нарушение работы ионных каналов, активировать кальций-зависимые ферменты (киназы, фосфатазы, фосфорилазы и некоторые лизосомальные ферменты), которые, в свою очередь, начинают активировать или ингибировать другие белки, в том числе и сигнальные. Кальций-активируемый фермент – трансглутаминаза – инициирует образование агрегатов тау-белка, а нарушение процессов внутриклеточной передачи информации в лучшем случае приведет к смерти нейрона, в худшем – к нарушению взаимодействия с микроокружением.
— Лептин. Что уж совсем неожиданно, так это присутствие на нейронах рецепторов к гормону, вырабатываемому жировой тканью. Он подавляет аппетит на центральном уровне и повышает чувствительность тканей к инсулину. Как было показано, сигналы от этого гормона связаны с поведением, когнитивными способностями и ранним развитием дисфункций. При экспериментальном моделировании сахарного диабета уровень этого пептида значительно снижен.
— Ацетилхолин. Пока не вполне ясно, каким образом, но инсулинорезистентность и гипергликемия повышают уровни ацетилхолинэстеразы и псевдохолинэстеразы. Эти ферменты разрушают ацетилхолин – один из важнейших нейромедиаторов не только в центральной, но и в периферической нервной системе. Благодаря этому взаимодействие между нейронами нарушается. Этот процесс настолько важен, что до сих пор препараты первой линии при болезни Альцгеймера – ингибиторы холинэстеразы.
Несмотря на то, что связь сахарного диабета и болезни Альцгеймера уже не rocket science, внимание к этой проблеме не ослабевает. Напротив, каждые последующие работы выявляют все новые и новые глубинные механизмы этой связи для того, чтобы не только увеличить продолжительность жизни (в чем человечество уже успешно продвинулось), но и улучшить ее качество. Ведь вместе с продолжительностью жизни растет и заболеваемость сахарным диабетом: за последние 35 лет она увеличилась в 4 раза.
Текст: Дарья Тюльганова
How does diabetes accelerate Alzheimer disease pathology? By Catrina Sims-Robinson, Bhumsoo Kim, Andrew Rosko & Eva L. Feldman in Nature Reviews Neurology volume 6, pages 551–559 (2010)
doi:10.1038/nrneurol.2010.130
Читайте материалы нашего сайта в Facebook, ВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.
