Появилось разъяснение того, какие генетические механизмы ответственны за слабую социализацию аутистов в обществе. Исследователи из медицинского центра дьякониссы Бет Израэль (BIDMC) определили, какой именно ген из какой специфической популяции клеток мозга связан с одной из общих форм расстройств аутистического спектра. Исследование, опубликованное в журнале Nature, раскрывает нейробиологические основы общительности и может стать первым шагом в сторону создания генной терапии для пациентов с аутизмом.
Мэттью Андерсон (Matthew P. Anderson), возглавляющий отделение нейропатологии в BIDMC, и его коллеги сосредоточились на гене UBE3A (кодирует фермент убикветин-лигазу, отвечающую за удаление ненужных белков), увеличение копий которого вызывает одну из форм аутизма у человека (он находится в хромосоме 15q). А вот отсутствие этого гена, наоборот, приводит к синдрому Ангельмана – генетическому заболеванию, которое проявляется излишней общительностью, склонностью к эпилептическим припадкам, задержке умственного развития и специфическому расстройству движений, которые становятся похожими на движения марионетки. В своей предыдущей работе команда Андерсона продемонстрировала, что у мышей с лишними копиями гена UBE3A нарушается всяческое взаимодействие со своими сородичами.
«В этом исследовании мы хотели определить, «кто виноват» в дефиците социального поведения и как в этом замешан UBE3A. Мы сами смоделировали эксперимент и не только внедрили ген в конкретные области мозга мыши, но и даже смогли направить его в специфические типы клеток, чтобы проверить, какие из них, главным образом, регулируют общительность», — говорит Андерсон.
Когда учёные сравнили обычных животных и мышей с моделированным аутизмом, то заметили, что многочисленные копии гена UBE3A вступали во взаимодействие с почти 600 другими генами. Проанализировав и сравнив получающиеся белковые взаимодействия, учёные пришли к выводу, что «усиление» UBE3A приводит к снижению активности генов церебеллина.
Это семейство генов кодирует глутаматергические синапсы, с помощью которых нейроны взаимодействуют друг с другом, используя нейромедиатор глутамат. Исследователи обратили большее внимание на церебеллин 1 (CBLN1) – потенциальный «посредник» эффектов UBE3A, потому что как только он из клеток удалялся, проявлялась клиническая картина, характерная для аутизма. В повторных серииях экспериментов связь между двумя генами обозначилась ещё более явно.
Помимо всего прочего, учёные занялись и картированием мозга, чтобы определить, где происходят столь важные для психического здоровья генные взаимодействия.
«То, что мы обнаружили, стало для нас удивлением. Большинство учёных бы подумали, что всё дело в коре – зоне мозга, где обрабатываются сенсорная и моторная информация. Но, как ни странно, эти взаимодействия происходят в стволе мозга, там, где находится система вознаграждения», — объясняет Андерсон.
Чтобы это подтвердить, учёные использовали генетические модифицированные модели мышей и хемогенетику – метод, когда в клетку встраиваются рецепторы, которыми можно управлять с помощью специально вводимых нейромедиаторов и, тем самым, находить их местоположение. Оказалось, что большинство клеток «скрывается» в вентральной тегментарной области (ВТО) – части среднего мозга, которая играет важную роль в системе вознаграждения и формировании зависимости.
«Нам удалось заставить мышей перестать общаться через подавление определённых нейронов, и мы могли бы реально повысить и продлить коммуникабельность, возвращая их обратно «к жизни». Теперь у нас есть «тумблер» для контроля общительности. Когда-нибудь это станет тем лечением, которое поможет нашим пациентам чувствовать себя в любом обществе комфортно», — говорят учёные.
Текст: Анна Хоружая
Autism gene Ube3a and seizures impair sociability by repressing VTA Cbln1 by Vaishnav Krishnan, David C. Stoppel, Yi Nong, Mark A. Johnson, Monica J. S. Nadler, Ekim Ozkaynak, Brian L. Teng, Ikue Nagakura, Fahim Mohammad, Michael A. Silva, Sally Peterson, Tristan J. Cruz, Ekkehard M. Kasper, Ramy Arnaout & Matthew P. Anderson in Nature. Published online March 2017
