Хронические нарушения циркадных ритмов способствуют росту опухолей

Нарушение циркадных ритмов имеет множество негативных последствий вплоть до злокачественного перерождения клеток, однако, до сих пор неизвестно, какие механизмы приводят к развитию столь серьезных последствий. В исследовании, опубликованном в журнале PLOS Biology, ученые из центра Penn Medicine (Филадельфия) показали, что циркадные нарушения вызывают увеличение скорости пролиферации клеток, что сдвигает баланс клеточного цикла и стимулирует рост опухолей у мышей.

Группа исследователей под руководством Амиты Сегал (Amita Sehgal) – директора программы хронобиологии центра Penn Medicine – изучила клеточные, молекулярные и биохимические последствия хронического  нарушения суточных ритмов. Для моделирования десинхронизации циркадных ритмов в культуре клеток использовали вещество, похожее на гормон надпочечников – синтетический глюкокортикоид дексаметазон, имитирующий замедление суточного ритма.

Ученые обнаружили, что в результате изменилась экспрессия множества генов и увеличилась экспрессия контрольного белка клеточного цикла под названием циклин D1. Циклин D1, в свою очередь, активировал циклин D-зависимую киназу 4/6 (CDK4/6) – белок, который принимает участие в регуляции клеточного цикла. В эксперименте CDK4/6 останавливала рост клетки и заставляла ее синтезировать новую ДНК, что приводило к увеличению скорости деления клеток.

По мнению авторов статьи, хроническое нарушение нормального циркадного ритма, возникающее из-за позднего отхода ко сну, приемов пищи в неподходящее для этого время, посменной работы и прочих причин, сдвигает баланс между опухоль-подавляющей и опухоль-прогрессирующей экспрессией генов в пользу роста опухоли.

Полученные данные также свидетельствуют о том, что хронотерапия – прием лекарств с учетом индивидуального циркадного ритма пациента – может улучшить результаты лечения препаратами, которые подавляют рост опухоли.

Исследователи обнаружили, что Palbociclib – препарат, используемый для лечения рака молочной железы, действующее вещество которого – селективный ингибитор CDK4/6 – оказался более эффективным при приеме утром, чем ночью. Следует ожидать, что доставка лекарственного средства во время большей эффективности поможет уменьшить требуемую дозу и тем самым минимизировать побочные эффекты. Однако хроническое нарушение циркадных ритмов, которое исследователи смоделировали, симулировав частую смену часовых поясов, значительно снизило эффективность такой терапии как в культуре клеток человека, так и на мышах.

«Наши результаты убедительно показывают, что экологические или физиологические нарушения циркадных ритмов, такие как сменная работа, неправильное время сна или психосоциологические стрессы, могут влиять как на развитие онкологических заболеваний, так и на эффективность противоопухолевой терапии, – комментирует первый автор исследования Йул Ли. – Учитывая это, разумно ожидать, что перенастройка биологических часов с помощью запланированного воздействия света, времени приема пищи или упражнений, наряду с тщательно рассчитанным режимом химиотерапии, улучшит противоопухолевое лечение. Наше исследование подчеркивает важность разумного применения хронотерапии опухолевых заболеваний».

Текст: Диана Галимова

G1/S cell cycle regulators mediate effects of circadian dysregulation on tumor growth and provide targets for timed anticancer treatment by Yool Lee, Nicholas F. Lahens, Shirley Zhang, Joseph Bedont, Jeffrey M. Field, Amita Sehgal in PLOS Biology. Published April 2019

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000228

Читайте материалы нашего сайта в Facebook, ВКонтакте, Яндекс-Дзен, Одноклассниках и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.