Филипп Хайтович: молоко для гения (два года назад)

Один из лидеров нейронаук в нашей стране – Филипп Хайтович, профессор Сколковского института науки и технологий (Сколтех) и руководитель группы сравнительной биологии в Институте Вычислительной Биологи в Шанхае. Да, все верно, он работает параллельно в России и в Китае. Главный редактор портала Алексей Паевский встретился с Филиппом в его лаборатории в Сколтехе перед фестивалем Pint of Science. Это интервью читайте завтра утром, а сегодня мы решили вспомнить наш разговор двухлетней давности, который проходил еще при предыдущей версии нашего издания — чтобы было с чем сравнивать. Тогда Алексей и Филипп говорили об общей направленности  работ сколтеховской лаборатории, которой тогда еще не было » в металле»  и особо — об одном из восьми проектов сколковской лаборатории: об исследовании молока, а также о том, какое отношение имеет коровье и человеческое молоко к neuroscience.

Филипп Хайтович


Филипп, как я понимаю, у вас сейчас две лаборатории  в Сколтехе и вКитае. Чем отличается тематика их работы?

Различия в том, что в Сколтехе пока нет биологических экспериментальных лабораторий. А значит, пока что нет и оборудования, которое может производить данные. Поэтому в Китае мы частично производим  экспериментальные данные, частично их анализируем, а в Сколтехе на данный момент у нас только анализ. Здесь мы исследуем данные, которые существуют в мире, ну и специфические, полученные в тех проектах, над которыми мы работаем.

На стене вашей лаборатории написаны названия восьмипроектов. Можете ли поподробнее рассказать о них?

Да, это восемь текущих проектов. Здесь в основном описаны проекты, которые связаны с последним изменением фокуса нашей группы.

Нужно понимать, что биологические данные бывают разных видов. Вы, наверное, знаете, что вначале все фокусировались на геноме, потом, после того как поняли, что расшифровывать функциональную значимость генома без дополнительной информации сложно, начали использовать то же самое секвенирование, чтобы расшифровывать и эпигеномы, и транскриптомы. То есть, изучать изменения хроматина и активность генов.

Мы тоже этим занимались, в основном разбираясь с активностью генов, немножко делали эпигенетику, фокусируясь на мозге человека. Даже есть более узкий фокус: нас интересуют те черты строения мозга, которые уникальны именно для человека.

Понятное дело, что мозг людей очень сложен, и сказать, что «я изучаю мозг человека» равносильно очень широкому заявлению «я изучаю вселенную». А вот если сказать, что вы изучаете отличие солнечной системы от других экзопланетных систем, тогда да, это гораздо проще, вы изучаете отличия.

На самом деле если сравнивать мозг человека с достаточно близкородственными видами, обезьянами, человекообразными обезьянами, то в структуре его отличий не так уж и много. А в том, как наш мозг работает, отличий гораздо больше.

Поэтому, с одной стороны, мы себе задачу упрощаем и, в то же время, она остается не менее интересной. Ведь если мы поймем, в чем разница в работе мозга человека от работы мозга шимпанзе, в принципе, остальное нас уже не особо интересует.

В том, как мозг шимпанзе работает, пусть разбираются другие. Поэтому мы используем методы секвенирования для того, чтобы посмотреть активность генов в мозге человека и сравнить ее у других видов.

Но тут тоже открылась весьма интересная вещь: мозг — это слишком сложная система, и просто знание активности генов само по себе не дает достаточно информации о том, что происходит. Поэтому в последние пару лет мы дополнительно стали смотреть на биохимические маркеры, которые еще более близки к самой активности мозга. Это метаболический состав, концентрация водорастворимых компонентов мозга. Таких компонентов известно множество: нейротрансмиттеры, аминокислоты…  Совместно с коллегами из Института Макса Панка мы разработали технологию, при помощи которой  можно измерять практически все метаболиты мозга,  в нем существующие, а также компоненты мембран мозга – ведь он, в отличие от других тканей, которые состоят из белков, большей частью состоит из липидов.

Липидные истории

Именно потому, что в мозге очень много мембран и эти мембраны играют очень важную роль (ведь все сигналы передаются через них), мы задались вопросом: можно ли посмотреть на липидный состав мозга, на его отличия. И это оказалось очень интересным и перспективным направлением. Выяснилось, что липидный состав мозга человека, взрослого человека, очень сильно отличается от состава мозга человекообразных обезьян и вообще обезьян. С другой стороны, оказалось, что эти мозговые липиды эволюционирует, сами концентрации липидов меняются очень быстро, настолько быстро, что мы даже не могли этого ожидать.

Кроме этого, выяснилось, что липидный состав мозга очень пластичен эволюционно, и это оказалось на самом деле очень нетривиальным. Посудите сами: структурные компоненты клеток должны быть очень консервативны. А тут выясняется, что их состав очень быстро эволюционирует. Комплекс липидов мозга меняется в ходе эволюции в пять раз быстрее, чем таковой в других тканях – например, если мы посмотрим на эволюционные изменения в мышцах или в почках. Там ведь тоже есть мембраны, и их состав также преображается от вида к виду, но в пять раз медленнее. И это очень необычно. Так вот, если мы посмотрим на аминокислотное строение мозга, на активность генов, на экспрессию его генов, мозг будет гораздо более консервативен, чем те же мышцы. А вот липиды видоизменяются.

Были ли работы, которые пытались посмотреть липидный составлюдей, замерзших, например,  5000 лет назад?

Вы знаете, у нас сейчас есть совместный проект: посмотреть липидный состав мозга мамонта. Если честно, у меня есть некоторые сомнения по поводу него, поскольку я не знаю, насколько хорошо это получится. Но  — посмотрим…

 Древние люди и животные — это очень интересно, но, на самом деле, со стороны исследования комплекса мозговых липидов есть еще очень много неизвестного для «современных», бытовых вопросов. Например, липидный состав мозга ребенка. Или нейродегенеративные расстройства, когнитивные проблемы: аутизм, шизофрения, изменения с возрастом при старении. Меняются ли липиды при этих заболеваниях?

На самом деле пока что очень мало работ на эту тему, хотя медики знают, что существуют определенные диеты, например — кетоновая диета, которая при определённых нервных заболеваниях действительно порой дает хорошие результаты. Люди знают, что при той же болезни Альцгеймера лекарства, влияющие на метаболизм, тоже иногда помогают.

Но, тем не менее, пока никто не знает, что происходит с метаболизмом мозга при старении, при аутизме, шизофрении. Поэтому здесь мы и сфокусировались. Естественно, мы параллельно смотрим и активность генов, это остается нашей базовой методикой.

Глия важнее нейронов?

А что вы скажете о масштабном проекте по изучению глии?

Да, это очень интересный проект. Нижний Новгород занимает тут лидирующую роль. Чем это исследование интересно? Тем, что глия всегда считалась как бы вторичной структурой мозга, никто на нее особо не смотрел. Все интересовались нейронными цепями, обращая внимание на то, как они сложно соединяются, и чем-то самоочевидным считалось, что именно нейроны и только они обеспечивают высшие мозговые функции. А глия представлялась чем-то вроде опилок, которые заполняют свободное место между нейронами. Естественно, сейчас мы уже знаем, что это не просто опилки или упаковочный материал. Мы уже понимаем, что глия тоже имеет важное значение, но вот что оно представляет из себя, какую роль играют астроциты и другие клетки, сколько этих ролей…

 Ведь глия тоже очень разнородна, она состоит из разных типов клеток. На самом деле, наши последние работы совместно с Курчатовским институтом, а именно, с лабораторией Константина Анохина (руководитель отдела нейронаук Национального исследовательскогоцентра «Курчатовский институт» —прим. ред.), демонстрируют, что у человека уникальные, специфические изменения коры мозга в основном затрагивают не столько нейроны, сколько как раз эти якобы «обслуживающие» клетки, астроциты, даже более того — они затрагивают и  эпителиальные клетки сосудов мозга. По идее, казалось бы, ну при чем здесь сосуды мозга? Ан нет, выяснилось, что там имеют место достаточно  радикальные изменения на молекулярном уровне, которые мы еще не понимаем. Однако, мы их уже нашли.

Что это меняет в работе мозга, мы пока не можем разглядеть, но, по крайней мере, видны очень четкие изменения, которые до этого никто не обнаруживал. Считалось, что это очень консервативные структуры, и ничего интересного там нет кроме того, что уже нашли. Поэтому никто особо то и не изучал. Теперь будут.

О генах, улитках и сложностях научной синергии

Итак, мы пришли к пункту вашего списка про астроциты. А это чтоза проект?

Это проект, который мы делаем совместно с Институтом высшей нервной деятельности, им также интересуется Константин Анохин. Наша лаборатория тут играет вспомогательную роль. Как вы знаете, наверное, существуют так называемые «ранние гены». Это что-то наподобие маркеров активных нейронов.

 Вот пример. Вы обучаете мышку находить путь в лабиринте, и, естественно, иногда сложно вставлять в мозг движущейся мышки электроды и узнавать при этом, какие именно клетки активируются. Однако, вы можете «зафиксировать мозг» на какой-то момент таким способом: просто по  активности ранних генов увидеть, какие нейроны были активированы. Конечно, это опосредованно, там есть некоторые проблемы, но вообще это хороший метод. Для мышей и крыс работает результативно, однако, для беспозвоночных, на которых работает Балабан (Павел Балабан  директор Института высшейнервнойдеятельности и нейрофизиологии РАН, заведующий лабораториейклеточной нейробиологии обучения  прим. ред.), таких маркеров до сих пор не было известно. В принципе, найти их очень легко, но, поскольку этим никто не занимался, даже никто не секвенировал геном улитки, то никто их и не нашел. Мы сделали анализ транскриптома улиток, сделали анализ работы генов улиток до и после активации нейронов и, действительно, нашли нужные гены, получив очень красивые и полезные результаты. Улитка ведь — очень удобный модельный организм для различных нейрофизиологических исследований. Сейчас коллеги проверяют экспериментально те гены, которые мы нашли. У меня нет сомнения, что «наши» гены — правильные, потому что очень хорошо «сработал» анализ.

В принципе, для нас это — вспомогательный проект, а для ученых, которые занимаются беспозвоночными — очень полезная информация. Теперь у них будут маркеры, и коллеги смогут видеть в системах пути активации нейронов в ответ на разные стимулы.

Даже обидно, что до нашей работы проблема не была решена. Это показывает достаточно малую синергию между разными областями науки.  Например, люди, которые занимаются биоинформатикой, секвенированием, могли бы это сделать очень легко, но они практически не сотрудничают с классическими нейробиологами, которые занимаются, например, улитками или дрозофилами. Если мы посмотрим на современную нейробиологию, то это одна из дисциплин, которая еще достаточно оторвана от Big Data. И только сейчас, благодаря большим проектам, американскому Brain Initiative, европейскому Human Brain Project, они начинают взаимодействовать больше с Big Data Scientists . На самом деле, в области мозга человека мы тоже видим подобные проблемы. Медики работают над мозгом, но они работают над его болезнями, а здоровым мозгом никто не занимается, потому что нейробиологи работают в лучшем случае с макаками.  И то это очень проблематично и дорого, так что их обычные объекты — мыши, крысы, дрозофилы, улитки, даже червяки. Иногда — рыбы. Но не человек.

Да, сейчас остро стоит проблема объединения разных областейнауки…

Это так, но развивать такое сотрудничество совершенно необходимо, потому что практически все работы, опубликованные в ведущих журналах: Science, Nature, Cell — сделаны на стыке нескольких дисциплин. Мы видим, что то, что принято называть биоинформатикой (хотя сейчас это уже, скорее, вычислительная биология) играет все более важную роль в науке. Нет,  конечно, я рекламирую эту область и потому, что сам этим занимаюсь, но я же стал этим заниматься вынуждено. По образованию я молекулярный биолог, заканчивал кафедру молекулярной биологии МГУ, однако, в то время в МГУ ещё ни о какой биоинформатике речи не шло. Это сейчас её там целый факультет… Пришлось как-то самому выкручиваться — работать-то с данными нужно было. И очень-очень часто многие направления упираются в подобный барьер из-за того, что нет специалистов, или они работают сами по себе.

Молоко и гематоэнцефалический барьер, которого нет

Еще один проект со стены, название которого очень интригует проект «Молоко». Что это такое?

Молочный проект — это действительно интересно. Мы с вами сейчас находимся в Сколково. Его особенность — желание делать что-то практически полезное. Этот проект — одна из наших попыток быть полезными. Это, конечно, не единственный «полезный» проект, у нас есть еще исследования по аутизму…

И всё—таки  молоко. Какое отношение имеет молоко к мозгу?

 Вы же знаете, что сейчас у многих или просто не хватает грудного молока, или они очень рано переключаются на искусственное питание, это сравнительно недавняя тенденция. Она поддержана широким распространением сухих молочных продуктов для детей, в них вроде как даже есть какие-то полезные добавки. Эти добавки иногда бывают на коровьем молоке, иногда на козьем, однако, молоко молоку рознь. Достоверно известно, что человеческое молоко отличается и от коровьего, и от козьего…  Производители говорят, что добавили к молоку то или иное, и теперь оно будет даже лучше, чем материнское. Но на самом деле полноценной исследовательской базы под этим нет, потому что, как я уже говорил,  технология анализа метаболитов, концентраций жиров создана сравнительно недавно. Раньше можно было определять в молоке наличие того или иного класса жиров, но не отдельных конкретных молекул. Сейчас можно.

А вот еще вопрос: для чего нужно материнское молоко в первую очередь ребенку? Для того, чтобы он рос? Или есть другие версии?

Еще там есть антитела  для иммунитета…

Да, конечно,  антитела  — это важно и нужно, но, всё-таки, основная функция молока — питание. А теперь ответьте мне, что растет у ребенка в первый год жизни активнее всего?

Мозг!

Именно! Тем человек и уникален, что он рождается всего с 25% по массе от взрослого своего мозга, в то время, как детеныш обезьяны рождается с 50%. У человека в первый год жизни мозг растет с той же скоростью, что и в утробе матери, эмбриональный рост продолжается даже после первого года, а затем уже наступает другая фаза, когда закладываются все эти пресловутые нейронные цепи, которые так важны для работы мозга.

А что есть в молоке для мозга? Казалось бы, ничего, ведь мы все знаем, что существует гематоэнцефалический барьер, который не пропустит ничего особенного. Есть, но не у ребенка. На самом деле никто не знает, когда точно, но у людей он возникает чуть ли не в 5 лет жизни, то есть совсем не сразу после рождения и, тем более, не в утробе. А во-вторых, барьер-барьером, но некоторые типы жиров через него все равно проходят, но суть даже не в этом.

Буквально в феврале 2015 года вышла наша статья в Neuron, которая показывает, что жировой состав мозга человека отличается даже от наших ближайших родственников: шимпанзе и макак, про коров уж и говорить нечего. И нам захотелось понять, насколько важно для наших детей, человеческих детенышей, чтобы они пили именно человеческое молоко. Потому как понятно, что они вырастают, и никаких сильных проблем от искусственного кормления не возникает, но хотелось бы понять, насколько оно делает рост и формирование мозга неоптимальным. Ведь одно дело, скажем, ребенок мог стать гением, а он — всего лишь умница, или отличником, а он — всего лишь хорошист.

Мы не говорим, что вот, смотрите, вы покормили ребенка искусственным молоком и — «о, у него проблемы», отнюдь. Мы спрашиваем: насколько же оптимально мозг и молоко за тысячи и миллионы лет эволюции притёрлись, чтобы одно подходило к другому? И что происходит, когда мы начинаем кормить ребенка молочными смесями, которые изготовлены на коровьем или козьем молоке? Они ведь оказываются оптимизированными совсем не для роста человеческого мозга, а для роста мозга теленка, козленка.

Именно поэтому мы ищем эти ключевые соединения в молоке, пытаемся установить, что это за соединения, насколько они важны, и, в принципе, если мы их найдем, можно будет создать новую молочную смесь, более эффективную для развития мозга ребенка. Но — на основании полного  систематического анализа человеческого мозга и того, чем он отличается от других, что в нем консервативно, а что — нет. Ведь если что-то консервативно (а многое в мозге консервативно), то никакой проблемы нет, а вот если что-то отличается, надо установить, что именно и почему. И что нам нужно в обязательном порядке добавлять в те молочные смеси, которыми мы кормим детей. Потому что без этого мозг работает не совсем оптимально. Это мы и хотим понять.

В принципе, это совершенно реальная задача, технологии все присутствуют…

Но это если изучать молоко. А как быть с мозгом младенца?

Конечно же, мы говорим не про живой мозг. Существует очень давняя традиция создавать Brain Banks или хранилища мозговой ткани, она уходит корнями в начало нейробиологии, когда срезы мозга фиксировали, начиная с мозга Ницше, Ленина, Эйнштейна, других деятелей… В мире существуют большие коллекции мозговых тканей, и мы уже такими коллекциями воспользовались, не нашими, российскими, к сожалению, а европейскими и американскими.

С другой стороны, какая разница, человек в Европе, он и человек в принципе. А вот для обезьян  пришлось сделать нашу собственную подборку — для человекообразных обезьян, что было не очень просто. Так что мозг у нас был. Больше проблем вызвало материнское молоко. Мы собирали его в России, Китае, Германии. Собрать молоко у обезьян было еще сложнее, но мы справились и с этой задачей.

И как результаты? Вы же не первые смотрели состав молока?

Конечно, проводилось много исследований состава молока. Но на что люди смотрели? На общее количество классов веществ. Сколько всего белков, сахаров, липидов. По липидам отдельно смотрели раскладку по классам, определяли, сколько холестерина, сколько гликолипидов. Но это же громадные классы липидов! А у нас сейчас есть возможность «увидеть» каждую молекулу жира.

Какими «глазами» это можно увидеть?

Масс-спектрометром, совмещенным с высокоэффективной хроматографией ультравысокого давления. На самом деле методика сама по себе не очень сложная, просто усовершенствовалась. Хроматография и раньше была хорошей, но медленной. Раньше если нам нужно было анализировать, скажем, 500 образцов, на это уходило 100 дней. А потом еще после хроматографии шёл масс-спектрометр. Сейчас же все идет быстро, масс-спектрометр очень точно всё анализирует.

Конечно, в современных условиях «бутылочным горлышком» становится анализ данных, но мы же биоинформатики, мы можем с этим справиться. Так что будем ждать интересных результатов.

О том, что изменилось за два года, читайте в нашем завтрашнем выпуске.

Беседовал Алексей Паевский

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *