Как яд становится лекарством: ключ к рецептору

В чем сходство хирургов и одной из самых ядовитых змей на планете, когда люди становятся похожи на магистра Йоду и как яд становится лекарством, в рамках «Дня биологии» Института биоорганической химии (ИБХ) РАН рассказал наш постоянный автор Дмитрий Лебедев, аспирант ИБХ РАН. Специально для читателей, не посетивших лекцию лично, дружественный нам портал Indicator.Ru подготовил её расшифровку, которую публикуем и мы.

preview16-2

Яд и лекарство — две абсолютно несовместимых, на первый взгляд, вещи. Но если мы покопаемся в памяти и подумаем, то поймем, что между ними есть какая-то едва осознаваемая, интуитивная связь.

 

Почему оно действует?

Наверняка когда-то в школе все слышали слова алхимика Парацельса, что «всё есть яд и всё есть лекарство», а действие препарата зависит лишь от дозы. Наверняка каждый из нас хотя бы раз в жизни видел эмблему медицины, на которой змея обвивает чашу с ядом. Но мало кто из нас осознаёт эту логическую связь между ядом и лекарством.

Многие лекарства и яды действуют на нервную систему, а она является основной регуляторной системой. Сигналы в ней передаются в виде нервных импульсов по нервным клеткам и их отросткам. При этом просто так нервный импульс пройти от одной клетки к другой не может, для этого ему нужны специальные молекулы-передатчики. Вещества такого типа называют нейромедиаторы. Молекулы нейромедиаторов выбрасываются одной нервной клеткой и улавливаются поверхностью другой нервной клетки, на которой сидят специальные белки, называемые рецепторами. Эти рецепторы и узнают молекулу нейромедиатора.

Поверхность любой клетки заряжена. Специальные ионные насосы постоянно работают и выкачивают положительно заряженные ионы наружу клетки. Причём, поскольку снаружи положительно заряженных ионов (их называют катионы) очень много, а внутри их совсем нет, то катионы очень хотят зайти внутри клетки. Кроме того, с обратной стороны мембраны собираются анионы – отрицательно заряженные ионы, и положительно заряженные ионы ещё и притягиваются к ним. Но они не могут пройти сквозь клеточную мембрану. И всё же там для них есть специальные двери – лигандуправляемые ионные каналы. Это те самые белки-рецепторы. Когда они не связаны с нейромедиатором, они наглухо закрыты, и ни один ион пройти через них не может.

Но как только в системе появляется нейромедиатор, все преображается кардинальным образом. Молекулы нейромедиатора связываются с рецепторами, и они широко распахивают свой ионный канал. При этом поток катионов с дикой скоростью и энтузиазмом устремляется сквозь открытые двери. При этом через мембрану клетки проходит электрический ток, а разница потенциалов зарядов по разные стороны мембраны тут же исчезает. Именно это исчезновение потенциалов и является сигналом для клетки. Клеточные системы реагируют на него, распознавая этот сигнал и получая его. На исчезновение потенциалов секреторная клетка ответит выбросом какого-то секрета, например, белка, а мышечная клетка ответит сокращением. А нервная клетка ответит тем, что будет проводить этот нервный импульс, точнее волну исчезновения потенциалов, дальше по многочисленным отросткам.

Между нейромедиатором и его рецептором устанавливается соответствие, которое похоже на соответствие ключа и двери с замком. Структура каждого медиатора полностью соответствует структуре специального лигандраспознающего участка на своём рецепторе.

Когда перед врачами стоит задача убрать симптомы какого-либо заболевания, очень часто эта задача сводится к тому, что нужно либо избирательно активировать в организме рецепторы какого-то типа, либо избирательно их блокировать. Для того, чтобы справиться с этой задачей, нужен определённый молекулярный инструмент, этакая химическая отмычка, которая сможет либо открыть рецепторы одного вида, подражая их нейромедиатору, либо, наоборот, заблокировать их на какое-то время.

Где же мы можем найти такое вещество? Ответ на поверхности. Такие вещества уже есть в природе, и они были изобретены естественным отбором миллионы лет назад – это природные яды.

 

Без движения

Один из самых распространённых и нужных рецепторов в организме человека – это ацетилхолиновый рецептор мышечного типа. Когда мы хотим сделать какое-либо движение, наш мозг подаёт сигнал к мышцам. При этом из нервного окончания выбрасывается нейромедиатор, который называется ацетилхолин. Выбрасывается он непосредственно на поверхность мышцы и там распознаётся и улавливается ацетилхолиновым рецептором мышечного типа. В ответ на связь с ацетилхолином ацетилхолиновый рецептор отрывается, пропускает внутрь поток катионов, и это становится сигналом для мышцы на сокращение.

111

Южнокитайский многополосый крайт (Bungarus multicinctus)

Thomas Brown/Flickr

 

Южнокитайский многополосый крайт (Bungarus multicinctus) – одна из самых ядовитых змей на планете Земля. Ему категорически не нужно, чтобы мышцы его жертвы сокращались в тот момент, когда он её ест. Поэтому эволюция наделила его яд особым соединением – альфа-бунгаротоксином. Это некрупный белок, часть структуры которого очень похожа на ацетилхолин. Именно этой своей частью он связывается с ацетилхолиновым рецептором, замещая собой ацетилхолин. Если ацетилхолин связывается с мышечным рецептором обратимо и легко отваливается от него, то бунгаротоксин связывается с ним необратимо – уже ничто не сможет оторвать это вещество от рецептора, с которым он связался. Такой рецептор навсегда выводится из строя. Это можно сравнить с тем, что мы вставили ключ в замок и сломали его там, навсегда выведя такой замок из строя. В результате после укуса карта у его жертвы очень быстро наступает паралич всех мышц, в том числе дыхательных, и она погибает, просто задыхаясь.

Если посмотреть внимательно, то врачи-хирурги ведут себя почти так же, как южнокитайские крайты: для них тоже очень важно, чтобы их пациент, лежащий на операционном столе, не двигался во время операции. И в этом им фармацевты и учёные активнейшим образом помогают, создавая новые миорелаксанты (препараты, которые расслабляют мышцы больного во время операции, чтобы они не сокращались в самый неподходящий момент). Не так давно в нашей лаборатории найдено вещество, точнее, выделено из яда бирманской гадюки-феи (Azemiops feae), которое может стать перспективным миорелаксантом нового поколения.

222

Бирманская гадюка-фея (Azemiops feae)

TimVickers/Wikimedia Commons

 

Это вещество является пептидом, коротким белком. Любой белок – это цепочка аминокислот. При этом последовательность белка записывается в буквенной последовательности, в которой каждая буква означает свою аминокислоту. Белок, который мы выделили из яда бирманской гадюки-феи, мы назвали по месту выделения «аземиопсин» (от родового названия змеи – Azemiops). Он является довольно коротким белком, в наших тестах он показал довольно низкую токсичность. Что самое интересное: он связывается с ацетилхолиновым рецептором мышечного типа гораздо лучше, чем другие препараты-миорелаксанты. Такая связь с рецептором, в отличие от связи с альфа-бунгаротоксином, обратима: через некоторое время он отсоединяется от рецептора, и уже здоровый пациент после операции сможет опять двигать мышцами.

Интересно посмотреть на другие миорелаксанты, его очевидные конкуренты. Самый первый клинически использованный миорелаксант – D-тубокурарин. Это действующее начало знаменитого южноамериканского яда кураре растительного происхождения. Это тот самый яд, который южноамериканские индейцы получали из сока растений и смазывали им наконечники дротиков, выходя на тропу войны или охоты. В этот же эксперимент попал препарат торговой марки «Ардуан». Он был синтезирован на основе D-тубокурарина.

tubocurarine

Катион D-тубокурарина

 

Для красоты лица

Миорелаксанты, естественно, не единственные препараты, в поиске которых нам помогают природные яды. Есть ещё гораздо более интересные, курьёзные примеры. Если вы постоянно задумываетесь о мировых проблемах, то наверняка вы часто хмуритесь, и у вас появляются мимические морщины, почти как у Мастера Йоды. Почему образуются морщины? Все происходит из-за того, что мимические мышцы, которые находятся под кожей, впадают в судорожное состояние. Чтобы избавиться от морщин или хотя бы разгладить их на время, нужно каким-то образом расслабить мимические мышцы.

Как мы можем это сделать? Наверно, самый известный препарат для таких случаев – ботокс. Но мало кто знает, что вообще-то ботокс – это разведённый в малой концентрации самый сильный токсин на планете Земле, токсин ботулизма. Это довольно крупный белок, который вырабатывается бактериями Clostridium botulinum. Эта бактерия периодически поселяется в мясных консервах, вызывая тяжелейшие пищевые отравления. Белок довольно сложно устроен и быстро разваливается. Препарат ботокс (а там концентрация ботулизма ничтожно мала) хранится очень недолго и только в холодильнике. Более того, белок такого размера в принципе не может пролезть через эпителий кожи, поэтому вводить в мышцы его нужно точечными инъекциями. При этом очень важно ввести его в нужную мышцу, иначе лицо пациента перекосит на следующие два-три месяца. Поэтому ботокс – действительно очень дорогое и сложное в применение средство.

Идеальный препарат от морщин, по идее, должен применяться в виде крема. Соединение, которое могло бы стать основой для данного препарата, тоже недавно найдено в нашей лаборатории. Оно получено в результате изучения все того же аземиопсина – миорелаксанта из бирманской гадюки-феи. Изучая его структуру, мы идентифицировали те аминокислотные остатки последовательности, которые особенно важны для связи с ацетилхолиновым рецептором мышечного типа. Мы создали несколько разных коротких пептидов из этих и похожих на них аминокислот, отобрали из них самые активные и получили вещество, которое отлично пролезает сквозь кожный эпителий. На его основе уже можно сделать крем от морщин. Далее его протестировали на связь с ацетилхолиновым рецептором, где он показал результаты лучшие, чем ближайший конкурент – вещество из крема от морщин французской производства под торговой маркой Syn-Ake.

Также его изучили на токсичность и доказали, что он совершенно нетоксичен. Да, мы брили мышей и мазали их этим кремом, после чего подошла очередь добровольцев, в числе которых был даже заведующий нашей лабораторией. Выяснилось, что при многонедельном применении этот крем сокращает глубину морщин на 18 процентов. Сейчас его испытания продолжаются.

Так что связь яда с лекарством логична, глубока и интересна. Уверен, что в будущем эти связи только окрепнут.

 

Расшифровку подготовила Дарья Сапрыкина

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *