Лечение болезни Паркинсона, одного из тяжелых и инвалидизирующих нейродегенеративных заболеваний, в недалеком будущем вполне может стать реальностью. Зная его конкретный генетический вариант, ученые работают над тем, чтобы подобрать соответствующую терапию, и некоторые ее виды уже вполне успешно завершили доклинические испытания и перешли к клиническим. Софья Пчелина, руководитель научной группы, занимающейся этими разработками в НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ, рассказала о современном состоянии таргетной терапии болезни Паркинсона в нашей стране на конференции Российского нейрохимического общества RusNeuroChem2022.
На данный момент существует несколько видов лечения БП, все из которых направлены не на устранение причины, а на ослабление симптомов заболевания. Например, «поставки» дефицитного дофамина извне в виде самого вещества или его предшественника, либо установка стимулирующего электрода непосредственно в место проблемы – глубокая стимуляция мозга. Есть и пока экспериментальные методы, которые пока проверяются в клинических испытаниях – например, трансплантация дофаминовых нейронов взамен потерянных, которые были выращены из своих собственных клеток организма. Этот метод продемонстрировал хорошую эффективность, но пока слишком много неизвестных для его широкого применения. Поэтому исследователи все больше склоняются в сторону таргетного лечения.
Сегодня наибольшее распространение таргетная, то есть молекулярно направленная терапия получила в онкологии. Уже несколько десятков лет назад ученые поняли, что не получится найти «золотую таблетку» от опухолей легких или мозга, потому что они все в своих группах могут иметь совершенно разные молекулярные подтипы. И для каждого подтипа опухоли нужно свое лечение, чтобы бороться с ней максимально эффективно.
С болезнью Паркинсона (БП) дело обстоит таким же образом. Начиная с 1997 года, ежегодно выявляются новые мутации, чаще или реже встречающиеся, которые в итоге приводят к схожей патофизиологической и клинической картине БП. Патологически свернутые белки накапливаются в нейронах, производящих дофамин, и эти нейроны гибнут, вызывая у пациентов выраженные моторные и когнитивные нарушения. Причем, «клиника» проявляется уже тогда, когда больше половины клеток погибло.
Например, в 2004 году выяснилось, что мутации в гене LRRK2 составляют до 10% от всех семейных форм БП. Продукт этого гена – фермент из группы киназ – «готовит» группу белков, который участвует в удалении «мусора» из клетки при помощи лизосом – таких внутриклеточных «мусоросжигающих фабрик». Для этого внутри клетки формируется пузырек с этим мусором – аутофагосома, к которой присоединяется лизосома, содержащая коктейль из едких ферментов.
Мутации в гене LRRK2 приводят к активации фермента киназы сильнее нужного, и нарушается процесс создания аутофагосомы. Для «усмирения» ферментной активности используются «тормоза» — ингибиторы киназы. И здесь намечаются успехи – в 2018 и 2019 годах провели первые клинические испытания двух препаратов ингибиторов, которые показали хороший результат у пациентов с мутациями в гене LRRK2. В 2021 году запланировано сразу четыре более масштабных клинических испытания – в случае обоих препаратов и на людях с БП, возникшей из-за мутации, и с той формой БП, причина которой неизвестна (спорадическая или случайно возникшая).
Другой ген, поломки которого распространены при семейных формах БП (порядка 10% от всех случаев) – это ген GBA, тоже кодирующий фермент, но другой – глюкоцереброзидазу. К 80 годам болезнь возникает у 19% обладателей мутации в этом гене – то есть риск заболеть увеличивается в 7-8 раз. Для лечения этой формы недуга оказался эффективным подход фармакологических шаперонов – белков, которые помогают дефектным белкам (продуктам дефектных генов) сворачиваться нужным образом и правильно перемещаться внутри клетки.
Подобное действие при болезни Паркинсона пару лет назад было внезапно открыто у амброксола – известного препарата от кашля. Наши исследователи под руководством Софьи Пчелиной тоже занялись разработкой этого направления. Они построили модель глюкоцереброзидазы и нашли в ней специфическое место (сайт), с которым связывается амброксол и увеличивает таким образом ее активность. У пациентов с БП и с мутацией в гене GBAпрепарат, повышая активность фермента, в итоге снижает количество накапливающихся в клетке патологических веществ.
На данный момент в нашей стране идут клинические испытания амброксола и пары других веществ со схожим механизмом работы.
Пчелина отмечает, что запустившаяся почти двадцать лет назад программа по генетическому анализу различных форм болезни Паркинсона, которая тогда не вызвала особый энтузиазм у клиницистов, сейчас начала давать свои плоды благодаря разработкам таргетной терапии. И, что важно, ученые предполагают, что лечение будет давать эффект и при спорадических формах заболевания.
Текст: Анна Хоружая
