Ученые из США и Германии разработали новое моноклональное антитело, которое может найти применение в терапии болезни Альцгеймера. Антитело связывается с белком TREM2, пониженная функция которого часто наблюдается при болезни Альцгеймера, на клетках микроглии, а затем активирует его, при этом проникая в мозг через гематоэнцефалический барьер не пассивно, а активно. В статье, опубликованной в Nature Neuroscience, показано, что в мышиной модели болезни Альцгеймера новое антитело положительно влияет на активность микроглии и метаболизм глюкозы в ней, устраняя важные проявления заболевания.
Ген TREM2 кодирует мембранный рецептор липидов, который экспрессируется клетками микроглии и влияет на такие протекающие в них процессы, как фагоцитоз, миграцию, метаболизм и разрушение лизосом. Многие мутации, затрагивающие белок TREM2 и снижающие его функциональность, связаны с повышенным риском развития болезни Альцгеймера.
Ученые не раз пытались воздействовать на белок TREM2 с помощью специфического моноклонального антитела, чтобы повысить его активность и тем самым противодействовать болезни Альцгеймера. Сложность состояла в том, что моноклональные антитела, представляющие собой стандартные иммуноглобулины IgG, проникают в мозг только неспецифическим путем из-за гематоэнцефалического барьера и потому имеют ограниченную эффективность.
Авторы новой работы создали активирующее моноклональное антитело к TREM2, которое проникает в центральную нервную систему посредством активного транспорта.Чтобы улучшить доставку моноклонального TREM2-специфичного антитела, ученые включили в состав его Fc-домена сайт (место) связывания рецептора трансферрина. Это «дополненное» моноклональное антитело обозначили как ATV:TREM2. На мышиной модели ученые показали, что доставка ATV:TREM2 в мозг через активный транспорт повышает его активность и лучше достигает клеток микроглии, которые и есть его главная мишень.
Как ATV:TREM2 может действовать на микроглиальные клетки? Авторы обсуждаемой работы оценили влияние ATV:TREM2 на микроглиальные клетки, исследовав их на уровне транскриптомики одиночных клеток. Транскриптомные данные однозначно свидетельствуют, что под действием ATV:TREM2 количество состояний клеток микроглии, различающихся по паттернам экспрессии ключевых генов, существенно увеличивается по сравнению с тем, в каком состоянии клетки микроглии находятся в мозге мышей с болезнью Альцгеймера.
Ученые смогли разобраться в механизме действия ATV:TREM2. Оказалось, что антитело частично блокирует сайт узнавания протеазы ADAM17 в TREM2, но при этом не препятствует взаимодействию липидных лигандов через TREM2 и не влияет на передачу молекулярных сигналов через TREM2. За счет того, что в составе антитела ATV:TREM2 входит сайт связывания трансферринового рецептора, ATV:TREM2 выступает в роли посредника, благодаря которому TREM2 может взаимодействовать с трансферриновым рецептором.
Через сеть взаимодействий, включающую TREM2, ATV:TREM2 и трансферриновый рецептор, антитело вызывает кластеризацию TREM2 в мембранах клеток микроглии. Последнее, в свою очередь, и приводит к усилению сигнальной активности TREM2. Изменение поведения клеток микроглии, в частности, активация их пролиферации под действием ATV:TREM2 обусловлены влиянием антитела на активность сигнального пути mTOR и PLCG2.
Кроме того, антитело повышает фагоцитарную активность клеток микроглии. ATV:TREM2 воздействует и на метаболизм микроглиальных клеток, в частности, те процессы, которые затрагивают митохондрии. Так, ATV:TREM2 активирует окисление жирных кислот, катаболизм глюкозы и аэробное дыхание, благодаря чему клетки микроглии получают мощную энергетическую «подпитку». Стоит отметить, что эти многообещающие результаты были получены не на животных с моделью болезни Альцгеймера, а на клетках, а потому нуждаются в проверке в условиях in vivo, то есть в живом организме.
Исследование эффектов от ATV:TREM2 на уровне in vivo на мышиной болезни Альцгеймера подтвердило, что антитело повышает активность клеток микроглии и усиливает метаболизм глюкозы. Впрочем, увидеть, как под действием ATV:TREM2 в мозге рассасываются амилоидные бляшки, ученые тоже не смогли в виду ограниченного времени наблюдения. Кроме того, и об эффективности ATV:TREM2 для людей, страдающих от болезни Альцгеймера, пока также рано говорить.
Текст: Елизавета Минина
A TREM2-activating antibody with a blood–brain barrier transport vehicle enhances microglial metabolism in Alzheimer’s disease models by van Lengerich, B., Zhan, L., Xia, D. et al. Nature Neuroscience (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01240-0
