Российская попытка борьбы с болезнью Альцгеймера

Учёные из Института физиологически активных веществ РАН разрабатывают новые подходы к созданию препаратов, которые замедляют развитие болезни Альцгеймера и стимулируют когнитивную деятельность мозга. Исследования проходят в рамках проекта, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ). О результатах своей работы ученые рассказывают в статьях, последние из которых были опубликованы в журнале Scientific Reports (один и два) и Current Alzheimer Research

 B0007842 Computer simulated pyramidal neurons

Илл: Michael Hausser

Поиск и создание лекарственных препаратов для лечения возраст-зависимых нейродегенеративных патологий – одно из наиболее востребованных направлений современной медицинской химии. Сейчас для учёных уже очевидно, что такие заболевания, как болезнь Альцгеймера (БА), имеют многофакторную природу, и их терапия не может ограничиваться воздействием только на одну молекулярную мишень: практически все монотаргетные препараты проваливаются в клинике. Те препараты, которые сейчас используются для лечения болезни Альцгеймера влияют на смягчение последствий дегенеративных изменений в мозге: на снижение памяти и угасание когнитивных функций, — но не на сам процесс нейродегенерации (нарастающую гибель нейронов и утрату ими функциональной активности). Однако помимо задачи компенсации снижения памяти и когнитивных функций, необходимо решить и задачу прерывания или хотя бы замедления процессов нейродегенерации.

«Для решения этой проблемы мы создаем мультитаргетные препараты. Эти новые лекарства сочетают в своей структуре различные фармакофоры (структурные фрагменты, обеспечивающие взаимодействие с определенной биологической мишенью) и способны оказывать комплексное воздействие на несколько биомишеней, участвующих в патогенезе заболевания», — рассказал Сергей Бачурин, руководитель проекта, доктор химических наук, член-корреспондент РАН, директор Института физиологически активных веществ РАН.

Bachurin (1)

Комплексная система скрининга. Илл: Сергей Бачурин

 Учёные разработали алгоритм совмещения фармакофоров, действующих на ключевые стадии развития болезни, в гибридные структуры — конъюгаты. Для оценки активности поражения нейронов (нейротропной активности) создана комплексная система скрининга соединений вне живого организма и на животной модели. Система позволяет исследовать состояние нейромедиаторных, митохондриальных и микротубулярных систем в процессе развития болезни и оценить нейропротекторный эффект исследуемых препаратов. Система скрининга, кроме этого, умеет оценивать способность соединений снижать образование патологических агрегатов белков, участвующих в процессе нейродегенеративных изменений в нейронах.

Работа увенчалась успехом: было выделено несколько рядов гибридных соединений фармакофоров, представители которых обладали различным набором положительных видов активности для потенциальных лекарственных препаратов.

 Bachurin2

Ингибирование фермента бутирилхолинэстеразы. Илл: Сергей Бачурин

Так, удалось найти перспективные для дальнейшей разработки стимуляторы когнитивных функций, которые стабилизируют процесс образования микротрубочек в мозге и ингибируют фермент (бутирилхолинэстеразу), который выполняет в организме защитную функцию. Ученые получили несколько патентов РФ для соединений, которые способны усиливать полимеризацию белка тубулина с образованием микротрубочек нормальной структуры, что способствует нормальному перемещению различного биологического материала по аксонам в нейронах. Кроме того, полученные соединения обладают «митопротекторным» действием, то есть способностью защищать нейроны от развития токсических процессов, связанных со значительным повышением внутриклеточной концентрации кальция.

Другое направление работ, развиваемое коллективом ученых из ИФАВ РАН, связано с применением наночастиц в качестве носителей для препаратов, предлагаемых для лечения болезни Альцгеймера и родственных заболеваний.

«Мы отобрали соединения-лидеры, которые переданы на расширенные доклинические испытания эффективности и безопасности на животных моделях, и надеемся на их успешное развитие в качестве нового поколения препаратов, защищающих от развития нейродегенеративных заболеваний», — говорит учёный.

Текст: РНФ

scirep

Conjugates of γ-Carbolines and Phenothiazine as new selective inhibitors of butyrylcholinesterase and blockers of NMDA receptors for Alzheimer Disease. Galina F. Makhaeva, Sofya V. Lushchekina, Natalia P. Boltneva, Vladimir B. Sokolov, Vladimir V. Grigoriev, Olga G. Serebryakova, Ekaterina A. Vikhareva, Alexey Yu. Aksinenko, George E. Barreto, Gjumrakch Aliev & Sergey O. Bachurin. Scientific Reports 5, Article number: 13164 (2015)/  doi:10.1038/srep13164

 

Novel conjugates of aminoadamantanes with carbazole derivatives as potential multitarget agents for AD treatment. Sergey O. Bachurin, Elena F. Shevtsova, Galina F. Makhaeva, Vladimir V. Grigoriev, Natalia P. Boltneva, Nadezhda V. Kovaleva, Sofya V. Lushchekina, Pavel N. Shevtsov, Margarita E. Neganova, Olga M. Redkozubova, Elena V. Bovina, Alexey V. Gabrelyan, Vladimir P. Fisenko, Vladimir B. Sokolov, Alexey Yu Aksinenko, Valentina Echeverria, George E. Barreto & Gjumrakch Aliev. Scientific Reports 7, Article number: 45627 (2017). doi:10.1038/srep45627

Nanotechnology for Alzheimer Disease. Jerzy G Leszek, Ghulam Md Ashraf, Wai M Hei Tse, Jin Zhang, Kazimierz Gąsiorowski, Marco Fidel Ávila-Rodriguez, Vadim V. Tarasov, George E. Barreto, Sergey . G. Klochkov, Sergey O. Bachurin, Gjumrakch Aliev. Current Alzheimer Research doi:10.2174/1567205014666170203125008

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *