Сегодня мы с вами в совместном проекте с Институтом биоорганической химии РАН снова будем вести разговор о ядах. И на очереди – конотоксины, которые приходят в медицинскую индустрию со «дна морского» и успешно служат в борьбе с болью, при этом представляя собой мощнейший яд. Вот такой симбиоз жизни и смерти. Но что же даёт ему подобную «безграничную силу?»
Тихий убийца
Эта группа нейроактивных молекул объединяет пептиды длиной 10-30 аминокислотных остатков, которые, как правило, «завязаны в узел» с помощью дисульфидных связей. Конотоксины производятся в природе ядовитыми железами моллюсков рода Conus (см. рис.1).
Эти моллюски ведут хищный образ жизни, однако, будучи мягкотелыми и очень медлительными (ведь это по сути просто морские улитки), не могут позволить себе такую роскошь, чтобы догонять добычу и закусывать её зубами до смерти, как, например, делают это акулы. Поэтому для защиты и нападения они выработали стратегию тихих убийц, действующих из засады. Как только моллюск видит потенциальную жертву, он выбрасывает в неё специальный гарпун, смазанный ядом (рис. 2).
Яд некоторых конусов смертельно опасен для человека. Неопытный дайвер где-нибудь в Австралии легко может взять красивого моллюска в руки и получить по ним гарпуном. В этом случае до полной остановки дыхания у незадачливого ныряльщика в запасе есть всего несколько десятков минут. За это время необходимо найти ближайший аппарат для искусственной вентиляции легких, что в море сделать не очень то и просто.
Палитра на любой вкус
Конотоксины, содержащиеся в ядах различных видов конусов, по модальности своего действия делятся на несколько групп:
• α-конотоксины, ингибирующие (подавляющие) никотиновые ацетилхолиновые рецепторы;
• δ-конотоксины, ингибирующие инактивацию, то есть мешающие вовремя «выключиться» потенциал-чувствительным натриевым каналам;
• κ-конотоксины, нацеленные на калиевые каналы;
• μ-конотоксины, «выключающие» натриевые каналы;
• ω-конотоксины, ингибирующие потенциал-чувствительные кальциевые каналы N-типа.
Конотоксины из последней группы получили в медицине применение в качестве мощных обезболивающих. Один препарат на основе ω-конотоксина MVIIA (Рис. 3) даже одобрен для применения, а ещё несколько препаратов находятся на стадии испытаний.
Лекарство в капле яда
Чем заинтересовал медиков токсин из морских улиток? Этот пептид блокирует потенциал-чувствительные каналы в мембранах некоторых нейронов, в результате чего в синапсах, которые этими нейронами образуются, затрудняется выброс нейромедиаторов боли: субстанции P, CGRP и глутаминовой кислоты. Таким образом обеспечивается обезболивание в 100-1000 раз более сильное, чем после опиоидных анальгетиков. При этом не возникает признаков привыкания к препарату, что особенно важно, так как привыкание к мощным опиатным анальгетикам само по себе — серьёзная проблема.
Так что конотоксины наряду с ботулиническим токсином представляют собой удачный пример «трансфера» убийственных технологий природы в медицинскую отрасль для помощи людям.
Текст: Денис Кудрявцев, научный сотрудник Лаборатории лиганд-рецепторных взаимодействий Института биоорганической химии РАН.
