Нарушение обоняния при COVID-19 обусловлено сбоем в считывании генов

Исследователи из Нью-Йоркского и Колумбийского университетов выяснили, что происходит с обонятельными нейронами, когда человек заболевает новой коронавирусной инфекцией и теряет при этом обоняние. Оказывается, нарушается считывание генов, ответственных за воспроизводство новых белковых соединений, служащих обонятельными рецепторами на поверхности нейронов. Причем, эти нарушения могут быть длительными, что объясняет нескорое или даже неполное восстановление обоняния после перенесенной болезни. Подробности опубликованы в журнале Cell. 

Схематическое изображение результатов исследования. Разъяснения в тексте. Marianna Zazhytska et al. / Cell 2022

Уже два года не иссякают научные попытки объяснить, что же именно «ломается» в обонятельной системе при COVID-19. Уже нет никаких сомнений, что нарушения обоняния могут оставаться с человеком гораздо дольше, чем он болеет. И это не единственное неврологическое «послевкусие» болезни. Около полутора миллионов человек получают «в наследство» хроническую обонятельную дисфункцию, и гораздо большее количество – «мозговой туман», причины которого также пока неизвестны. 

Ранее выдвигались предположения, что вирус может обладать нейротропными свойствами, то есть способен напрямую поражать обонятельные нейроны и подниматься по нервным волокнам в мозг. Но эта гипотеза не находила адекватных экспериментальных подтверждений. А вот гипотеза, что коронавирус запускает чрезмерную активацию иммунной системы и связанные с этой активацией воспалительные реакции, в том числе и в сосудах, пока еще на плаву. И, похоже, что именно она наиболее правдоподобна. Недавняя работа немецких и американских ученых подтвердила, что в мозг через обонятельные нейроны вирус SARS-CoV-2 все-таки не проникает, но действует другими путями, впрочем, не менее пагубными. Это подтверждает и новое исследование.

Авторы работы, проведенной в нескольких научных центрах США, смогли доказать, что «виноват» в коронавирусной аносмии сбой в считывании информации с ДНК (экспрессии), который происходит из-за мощного провоспалительного воздействия иммунных клеток, устремляющихся в окруженный вирусами обонятельный эпителий. Причем, этот сбой удалось смоделировать у золотистых хомяков с хорошо развитой обонятельной системой, и затем обнаружить у зараженных людей. 

Дело в том, что на поверхности обонятельных нейронов находятся белки-рецепторы, которые улавливают подходящие по строению молекулы запаха, связываются с ними и отправляют соответствующую информацию в обонятельные луковицы, где она фильтруется и уходит далее в мозг. Если по каким-то причинам эти белки перестают производиться в клетке, то она лишается своей функции. Если так происходит в подавляющем количестве обонятельных нейронов, «настроенных» на разные запахи, возможность ощущать их пропадает. 

Но как коронавирус «отключает» воспроизводство рецепторных белков в клетках? Он проникает в «поддерживающие» клетки (sustentacular cells, SUS) и базальные клетки, вызывая на себя «гнев» со стороны иммунной системы, что выражается в мощном притоке в обонятельный эпителий Т-лимфоцитов, микроглии и других «защитников». Все они выделяют множество цитокинов, формируя провоспалительную реакцию. Она достигает даже генетического уровня и приводит к «отключению» экспрессии белков-рецепторов. 

На вопрос, почему экспрессия способна подавляться, отвечают многолетние исследования процесса включения генов и запуска транскрипции. Он включает в себя сложную трехмерную реконструкцию участков ДНК, когда они становятся более или менее доступными для клеточного механизма считывания генов на основе ключевых сигналов. Некоторые цепи ДНК «зацикливаются» по кругу, чтобы сформировать такие взаимодействия, которые обеспечивают стабильное чтение генов. Другие гены работают в хроматиновых «компартментах» — белковых комплексах, которые открыты и активны, в то время как другие компактны и закрыты. Все это – части «ядерной архитектуры».

Так вот, иммунная реакция и цитокиновый выплеск снижают способность цепей ДНК в хромосомах, которые нужны для формирования белков-рецепторов, быть открытыми и активными, а также закручиваться для активации экспрессии генов. Как в тканях обонятельных нейронов хомяков, так и в тканях людей исследовательская группа обнаружила стойкое и широко распространенное подавление образования обонятельных рецепторов.

Важно, что это торможение долгосрочное и сохраняется даже через длительное время после того, как пропал изначальный триггер. Это говорит о том, что COVID-19 вызывает продолжительное нарушение хромосомной регуляции экспрессии генов. То есть формируется некая «ядерная память», которая не дает восстанавливаться нормальной транскрипции обонятельных рецепторов даже после того, как SARS-CoV-2 «покинул» организм.

Авторы предполагают, что через обонятельные нейроны, подключенные к чувствительным областям мозга, реакция иммунных клеток распространяется на вышележащие отделы и может влиять на эмоции и когнитивные способности, что соответствует «лонг-ковиду». Они настроены выяснить, может ли лечение стероидами сдержать иммунную воспалительную реакцию и защитить нормальную «ядерную архитектуру».

Текст: Анна Хоружая

Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia by Marianna Zazhytska et al. in Cell. Published February 2022.