Разрушительное действие ишемического инсульта можно предотвратить. К такому выводу пришел коллектив исследователей из Южной Калифорнии, показав, что локальное «отключение» иммунной системы в месте ишемии уменьшает воспаление нервной ткани и оставляет живые, но оглушенные гипоксией клетки сохранными, отчего мозг восстанавливается быстрее и эффективнее. Об этом – статья,опубликованная на днях в журнале Science Translational Medicine.
Различные методы окраски ткани мозга наглядно показывают, что минимальное поражение тканей происходило, когда препарат вводился через 2 часа после ишемии. При введении плацебо (Vehile), наоборот, наблюдался больший объем разрушений. Credit: Stephen Tomlinson et al.
Ишемия, которая возникает при окклюзии сосудов, питающих участки мозга кровью, «страшна», но еще «страшнее» следующее за ней воспаление, во время которого части умерших от гипоксии клеток в эпицентре события утилизируются с помощью микроглии, которая работает «чистильщиком» мозга. Однако, она фагоцитирует не только клеточный мусор, но и живые нейроны, которые вошли в зону «оглушения» или так называемой пенумбры – подверглись гипоксии, но не погибли.
Такие клетки при адекватном восстановлении кровотока могут быстро восстановить свою активность, но из-за воспаления, которое разворачивается под действием иммунной системы еще как минимум в течение месяца после инсульта и активирует микроглию, гибнут. Из-за этого процесс реабилитации растягивается во времени, и не всегда человек может вернуться к исходному состоянию. По данным статистики, в России ежегодно инвалидами становятся до 47 тысяч человек, перенесших острое состояние.
Американские исследователи, основываясь на данных своих предыдущихработ, установили, что в месте клеточной гибели появляются специфические молекулы – так называемые неоэпитопы (индуцированные ишемией и связанные с повреждением молекулярные агенты, DAMPs), на которые реагируют иммуноглобулины М (IgM). Именно они запускают каскад реакций системы комплемента – части иммунитета человека, состоящей из множества растворенных в крови элементов, активирующих друг друга по типу цепной реакции. А она, в свою очередь, активизирует микроглию.
Ученые установили, что специальные компоненты комплемента – опсонины – маркируют не только погибшие ткани, но и живые оглушенные нейроны, поэтому микроглия, ориентируясь на эти маркеры, «съедает» все без разбора. Но оказалось, что этот процесс весьма специфичен, то есть можно точечно подавить комплемент именно там, где его действие не нужно.
Именно так они и сделали, создав комплексное соединение, состоящее из одноцепочечного моноклонального антитела, которое специфически связывается только с неоэпитопами, и ингибитора комплемента – мышиного аналога человеческого рецептора комплемента 1 (CR1).
Вещество, которое они назвали B4Crry, проверили сначала на клеточных культурах in vitro, убедившись в эффективности блокировки комплемента, а затем перешли к экспериментам на животных. Мышам моделировали инсульт, во время микрохирургической операции пережимая среднюю мозговую артерию правого или левого полушария, а затем внутривенно однократно вводили B4Crry через 2 или 6 часов.
Трёхмерная реконструкция области поражения. Credit: Stephen Tomlinsonet al.
Выяснилось, что даже если препарат был введен в острейшую фазу инсульта – через 2 часа, он уже накапливался именно в месте поражения, не затрагивая другое полушарие и прочие внутренние органы. После молекулярного анализа авторы убедились, что он блокировал только те элементы комплемента, которые «действовали» в области воспаления, то есть проявлял необходимую высокую специфичность При этом у мышей группы контроля с ложной травмой он не накапливался вовсе.
Максимальное накопление его отмечалось через 24 часа, и исследователи предполагают, что это связано с увеличением проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Период же полувыведения составил 35 часов.
За мышами наблюдали в течение 15 дней с момента введения препарата. У них отмечались меньшие неврологические нарушения, и по сравнению с группой контроля, которым вводили плацебо, восстанавливались они гораздо быстрее: через 15 суток обладали лучшей памятью и обучаемостью в тестах на когнитивные способности, нежели их сородичи.
На гистологическом уровне также разница оказалась на лицо. У животных с лечением B4Crry область поражения оказалась гораздо меньше меньше, слабее были затронуты кора и гиппокамп. При сравнении действия препарата и активаторов тканевого плазминогена – наиболее эффективных фармакологических средств в ранней борьбе с ишемическим инсультом (первые часы после), которые, увы, никак не влияют на выраженность воспаления, соединение показало сопоставимый эффект даже в случае, когда его вводили через сутки.
Исследователи планируют продолжать работу и надеются, что их препарат станет новой вехой в лечении инсульта и постинсультной реабилитации.
Текст: Анна Хоружая
Тargeted complement inhibition salvages stressed neurons and inhibits neuroinflammation after stroke in mice by Ali Alawieh, E. Farris Langley and Stephen Tomlinson in Science Translational Medicine. Published May 2018, Vol. 10, Issue 441
DOI: 10.1126/scitranslmed.aao6459
Читайте материалы нашего сайта в Facebook, ВКонтакте, Яндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.
