Исследователи впервые провели клиническое испытание эффективности стволовых клеток-предшествеников нервной ткани для лечения прогрессирующей формы рассеянного склероза. Результаты испытания опубликованы в журнале Nature Medicine.
Credit: public domain
Рассеянный склероз – аутоиммунное заболевание, при котором собственные иммунные клетки организма начинают уничтожать миелиновую оболочку нейронов, вследствие чего нарушается электрическая проводимость нервной ткани. Причины возникновения этого заболевания до сих пор не выяснены, хотя последние исследования показывают, что риск его развития значительно повышается после заражения вирусом Эпштейна-Барр.
Успех в терапии рассеянного склероза, в основном, достигается у пациентов, находящихся в стадии ремиссии, чье лечение сводится к подавлению воспалительных процессов в нервной системе за счет использования иммуносупрессоров. Однако общепринятых способов лечения прогрессирующей формы, при которой можно было бы восстановить миелиновую оболочку нейронов и препятствовать развитию инвалидности, пока нет. Такие методы, как полагается, должны обеспечивать нейропротекцию, иммуномодуляцию и регенерацию ткани.
Лечебные стволовые клетки
Проведенные на животных эксперименты показали, что большим потенциалом для этих целей обладает метод трансплантации стволовых клеток-предшественников нервной системы (neural precursor cells, NPCs). Пересадка NPCs модельным организмам способствовала восстановлению миелиновой оболочки за счет высвобождения молекул, обеспечивающих трофическую поддержку и пластичность нейронов. Согласно результатам доклинических исследований, для терапии рассеянного склероза лучшим вариантом была бы трансплантация NPCs человеческих эмбрионов (human fetal NPCs, hfNPCs), которые будут давать начало не только нейронам, но и клеткам глии.
К первой фазе клинических исследований перешел коллектив исследователей во главе с учеными из Института экспериментальной неврологии Миланского научно-исследовательского института IRCCS (Италия). Они трансплантировали hfNPCs двенадцати пациентам с прогрессирующей формой рассеянного склероза. Исследователи нацелились на поиск однократной максимально переносимой дозы, которая была бы безопасна для пациентов. HfNPCs, необходимые для пересадки, извлекали из абортированных зародышей, развивавшихся в течение 10-12 недель, и трансплантировали их под оболочки спинного мозга пациентов. За изменением их состояния наблюдали в течение последующих двух лет.
Терапевтические свойства hfNPC подтвердили на приматах – модель, к человеку стоящая по характеристикам ближе, чем грызуны. Стоит упомянуть о нескольких полезных свойствах NPCs, важных в этом контексте. NPCsмогут определять свое поведение и дальнейшую судьбу в зависимости от микроокружения центральной нервной системы (ЦНС). Эти клетки показали свою способность мигрировать в направлении к поврежденным участкам и запускать функциональное и структурное восстановление нервной системы. Они способствуют длительной защите нервной ткани за счет специфического механизма.
При этом NPCs способны превращаться не только в нейроны, но и в клетки глии. В случае рассеянного склероза особенно полезно то, что из них могут развиваться олигодендроциты, которые и создают миелиновую оболочку нервных волокон в ЦНС. Превращаясь в зрелые клетки головного мозга, они нивелируют демиелинизацию, астроглиоз (аномальное увеличение количества астроцитов из-за гибели нейронов) и потерю аксонов; оказывают трофическую поддержку и выполняют противовоспалительные функции.
Что не менее важно, NPCs поддерживают иммуномодуляцию и метаболическую сигнализацию через паракринные механизмы и межклеточное взаимодействие, что способствует восстановлению ткани или через восстановление функциональных взаимодействий между нервными и глиальными клетками, или пробуждение эндогенных нервных клеток.
Результаты клинического испытания
Итак, что же показали результаты клинического испытания. Во-первых, при анализе спинномозговой жидкости пациентов авторы исследования обнаружили повышение уровней белков, которые способствуют нейропротекции ЦНС. Во-вторых, наблюдалось значительное замедление потери объема ткани мозга и серого вещества, что оценивалось при помощи магнитно-резонансной томографии. Что интересно, скорость этого процесса была обратно пропорциональна введенной дозе hfNPC (чем больше доза, тем ниже скорость потери).
У пяти пациентов со временем обнаружились новые очаги поражения на МРТ, но в корреляционном анализе между количеством введенных hfNPC и количеством и объемом новых поражений зависимости обнаружено не было. Тем не менее авторы не исключают этой возможности и говорят о необходимости тщательного анализа в будущих исследованиях.
Толщина слоя периферических нервных волокон сетчатки (peripheral retinal nerve fiber layer, pRNFL), которая считается потенциальным биомаркером утраты аксонов нейронами, у пациентов не менялась.
Пациенты стали лучше справляться с когнитивными тестами, но размер введенной дозы hfNPC, как показал анализ, не повлиял на результаты тестирования.
Иммунологический и протеомный анализы спинномозговой жидкости показали активацию некоторых трофических факторов: GDNF (повышает выживаемость, рост нейритов и дифференцировку популяций нейронов); VEGF-C (превращает покоящиеся нейральные стволовые клетки в клетки-предшественники); SCF(индуцирует рост аксонов нейронов дорсальных корешковых ганглиев); GM-CSF (ингибирует как апоптоз нейронов, так и NPC). Активировались и молекулы, связанные с иммунной системой: лиганд FAS, IL-10 и IL-15. Также наблюдалось подавление некоторых провоспалительных хемокинов. Однако авторы отмечают, что нельзя исключать того, что такие результаты могли появиться из-за иммуномодулирующего лечения.
Исследователи по итогам испытания заключают, что терапия hfNPC при прогрессирующей форме рассеянного склероза осуществима, безопасна и переносима. Полученные ими результаты, однако, имеют некоторые ограничения. Состояние пациентов требует дальнейшего мониторинга, а метод лечения – дальнейших клинических исследований. Еще предстоит точно выяснить, какие именно механизмы лежат в основе восстановления нервной ткани за счет введения пациентам hfNPC. Несмотря на то что эти результаты предварительные, они подтверждают обоснованность и ценность будущих клинических исследований с самой высокой дозой hfNPC на большей группе пациентов.
Текст: Анна Удоратина
Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study by Genchiet A. et. al. Nature Medicine. Published January 2023.
