Михаил Угрюмов: «Есть некое табу или «запреты» для человеческого познания»

16 и 17 мая в Казани прошла международная конференция-школа молодых ученых «Заболевания мозга: вызов XXI века». Организатор – Казанский государственный медицинский университет. Конференция прошла в рамках празднования Актового дня Казанского ГМУ.

Конференция открылась пленарным заседанием, на котором первый доклад – «Разработка ранней диагностики болезни Паркинсона – иллюзии или реальность?» –  сделал академик РАН, Михаил Вениаминович Угрюмов.

Фото Алексея Паевского


Инфографика Ирины Помеляйко


«Разработка ранней диагностикинейродегенеративныхзаболеваний»

Доклиническая диагностика болезни Паркинсона – сейчас иллюзии, но есть возможность в не очень далекой перспективе эти иллюзии перевести в реальность.

Согласно статистике ВОЗ, сейчас к наиболее распространенным социально значимым заболеваниям в порядке убывания относятся: сердечно-сосудистые, онкологические и неврологические / психические заболевания. Но по прогнозам этой же организации в ближайшие 15 лет неврологические и психические заболевания выйдут на первое место, в значительной степени за счет увеличения числа больных, страдающих нейродегенеративными заболеваниями (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др.). Вопрос в том, как с этим бороться?

Нейродегенеративные заболевания – не только медицинская, но и социально-экономическая проблема.

Что мы знаем о нейродегенеративных заболеваниях?

  • Заболевания быстро прогрессируют.
  • Первые симптомы появляются через много лет после начала заболевания при  гибели большинства специфических нейронов, ответственных за регуляцию той или иной функции.
  • Длительное отсутствие клинических симптомов, что обусловлено включением компенсаторных механизмов мозга.
  • Этиология (раздел медицины, изучающий происхождение болезней, условия и причины их возникновения, — прим. ред.) болезни Паркинсона определяется сочетанием генетических факторов (мутации и изменения экспрессии генов) и эпигенетических факторов среды, участвующих в регуляции этих генов. В результате при нейродегенеративных заболеваниях нарушается метаболизм функционально значимых белков (α-синуклеин, паркин, тау, β-амилоид и др.), которые превращаются в нейротоксины, вызывающие гибель нейронов.

Как упомянуто ранее, характерной особенностью нейродегенеративных заболеваний является появление первых симптомов только через много лет после его начала, гибели большинства специфических нейронов и истощения компенсаторных резервов мозга. Потому не удивительно, что лечение больных крайне неэффективно.

В таком случае возникает вопрос, какова должна быть стратегия борьбы с нейродегенеративными заболеваниями? Ответ – прост: «Необходимо создать раннюю (доклиническую) диагностику – задолго до появления характерных клинических симптомов, и использовать превентивную терапию, замедляющую гибель нейронов».

Поставить диагноз нейродегенеративного заболевания на доклинической стадии можно уже в наше время с помощью позитронной томографии. Но этот метод слишком редкий и дорогостоящий, чтобы его использовать для массового профилактического обследования населения.

Тогда появляется новый вопрос: «А что можно сделать в такой ситуации?». Мы решили разработать менее затратную, но не менее эффективную диагностическую технологию.

Известно, что на доклинической стадии у больного, например при болезни Паркинсона, наблюдаются нарушения ряда немоторных функций  — ухудшение почерка, депрессия, запоры, нарушение сна, обоняния и терморегуляции, синдром десимпатизации сердца. Кроме того, у больных на ранней клинической стадии в биологических жидкостях – в ликворе и в крови, выявлены относительно специфичные маркеры в виде изменения содержания  патологических белков (α-синуклеин), нейротрансмиттеров и их  метаболитов, гормонов, а также в виде изменения экспрессии генов и фенотипа клеток крови.

Главной задачей в таком случае является идентификация маркеров нарушения функций  мозга и внутренних органов уже не на клинической, а на доклинической стадии заболевания, что будет служить основной для разработки комплексной ранней диагностики. Однако при этом возникают проблемы — пока поставить диагноз больному на доклинической стадии невозможно, а, следовательно, невозможно и идентифицировать маркеры, характерные для этой стадии заболевания. Задача усложняется тем, что каждый из потенциальных маркеров обладает лишь относительной специфичностью.

Наряду с поиском периферических маркеров для разработки диагностики нейродегенеративных заболеваний на доклинической стадии,  нами разрабатывается оригинальный альтернативный подход – использование «провокационного теста». Так, ведущим патогенетическим звеном болезни Паркинсона является гибель дофаминергических нейронов и снижение уровня дофамина – ключевого нейротрансмиттера регуляции двигательной функции.  Нарушения двигательной функции не проявляются до того момента, когда дофамин достигнет порогового уровня – снижение содержания на 70-80%. Провокационный тест позволяет определить, есть ли у человека допороговое снижение уровня дофамина. Для этого испытуемому нужно ввести обратимый ингибитор синтеза дофамина в той дозе, в которой он не повлияет на двигательную функцию здорового человека, но вызовет кратковременные моторные нарушения у человека в латентной фазе болезни Паркинсона.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

  • Болезнь Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний в течение десятков лет развивается бессимптомно благодаря включению компенсаторных процессов;
  • Моторные симптомы появляются после гибели большинства специфических нейронов и исчерпания компенсаторных резервов мозга, что объясняет низкую эффективность традиционных методов лечения;
  • Патологические процессы при нейродегенеративных заболеваниях не ограничиваются мозгом, а распространяются на периферическую нервную систему, что приводит к нарушению функций внутренних органов и отражается на составе гуморальных сред (кровь, ликвор);
  • На основе поиска периферических биомаркеров ранних патологических и компенсаторных процессов создается новая комплексная диагностика — задолго до появления специфических симптомов;
  • Создание досимптомной диагностики позволит перейти к разработке новой технологии превентивного лечения, направленного на остановку или, по крайней мере, замедление гибели нейронов.

После пленарного заседания корреспондент «Нейроновостей» пообщался с Михаилом Угрюмовым

Инфографика Ирины Помеляйко


О разработке технологии доклинической диагностики болезни Паркинсона в России.

Скоро будет окончен полный цикл доклинических испытаний (на экспериментальных моделях)  разработанной нами комплексной ранней диагностики болезни Паркинсона – на основе поиска маркеров в крови больных и на моделях, а также на использовании провокационного теста.  После этого мы надеемся получить разрешение на клинические испытания. Они обычно длятся два – три года. Однако успешность проекта будет зависеть не только от научной  подоплёки, но и от организационной и финансовой поддержки. Если доклинические исследования могут быть обеспечены грантами Сколково, Минобра РФ и др., то затраты на клинические испытания увеличиваются в 10-15 раз.

При успешном проведении клинических испытаний возникнет задача адаптировать уже существующую нейропротекторную терапию к лечению больных на ранней стадии заболевания.

К сожалению, организация и проведение доклинических и клинических испытаний ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний, и не только, тормозятся некоторыми не всегда оправданными бюрократическими требованиями, практически отсутствием со-инвестеров, заинтересованных во вложении денег в разработку новых оригинальных технологий.  Отсутствует также понимание того, что, если у ученых есть некоторый резерв времени для проведения  этих исследований, то у больных его нет. Поэтому я думаю, что реально доклиническую диагностику  можно будет включить в практику не раньше, чем через пять лет, но, надеюсь, не позже, чем через десять.

О  белых пятнах в нейробиологии.

Есть проблемы, которые мы представляем, как можно решать и к ним есть подходы, но существуют также и проблемы,  методология решения которых невероятно сложна или отсутствуют вовсе. К таким проблемам относятся механизмы сознания. Я, например, не вижу каких-то исследований, которые могли бы, действительно, подвести нас к пониманию клеточных и молекулярных механизмов сознания. Хотя эта проблема интенсивно изучается как заграницей, так и у нас. По-моему, в «Диалектике» Энгельса было написано, что материя не может познать материю, которая находится на том же уровне развития.

Есть некое табу или «запреты» для человеческого познания. Я думаю, что в случае  сознания и есть такой запрет. Все остальное – более-менее решаемые задачи. Это лишь вопрос времени и того, насколько серьезно подойдут к решению конкретной проблемы и насколько эти исследования будут поддержаны организационно и финансово.

О международном научном сотрудничестве.

Я довольно много занимался научной дипломатией, когда был советником Президента Академии наук и принимал участие во многих научно-политических совещаниях самого высокого уровня. Сейчас мы являемся свидетелями глобализации, которая открывает новые возможности для решения ключевых задач, стоящих  перед человечеством, и которые невозможно решить силами одной, даже самой процветающей страны. Это – поиск альтернативных источников энергии (неуглеводородные), здоровье, борьба с терроризмом и так далее. Но проблема в том, что в условиях капиталистического уклада, где все построено на конкуренции с экономическим уклоном, нужно научиться конкуренцию переводить в равноправное и взаимовыгодное сотрудничество, чему человечество пока не научилось. Не исключено, что в рамках капиталистического уклада это вообще невозможно.

К сожалению, с 2013 года произошли серьезные негативные изменения, которые привели к диссоциации стран, причем в большей степени России с остальным миром. Поэтому мы оказались в какой-то степени в изоляции, хотя такая же диссоциация, видимо, сейчас происходит между Европой и Америкой. Это печально и  только отбрасывает нас от решения глобальных проблем. Недавно проходил высший дипломатический совет (кажется, так он называется), и я принимал в нём участие. Там были представительные делегации Евросоюза, включая многих послов стран Евросоюза, с одной стороны, а с другой стороны — наша. Нашу делегацию возглавлял Игорь Иванов (в прошлом – министр иностранных дел РФ —  прим.ред.). Мне не понравилась общая атмосфера, которая там царила. И с одной, и с другой стороны, говорили, что у нас нарушены отношения и никакой перспективы для их улучшения никто не видит, а  «между строк читалось», что не очень хотят видеть.

Я выступил, и один из аргументов звучал так: «Если мы объединим усилия для решения глобальных вызовов в области здоровья, как например, нейродегенеративные заболевания, то вместе мы, вероятно, сможем начать лечить больных уже через  пять лет, если будем делать это по отдельности, то потребуется десять и более лет. Как вы объясните людям, что они должны умереть из-за политических амбиций?». Но сейчас, к сожалению, эта тенденция диссоциации России и с рядом развитых стран не уменьшается и даже, возможно, нарастает.


Текст: Ирина Помеляйко

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Филипп Хайтович: «Наш мозг ленив»

В России проходит первый научно-популярный фестиваль Pint of Science. Наука пришла в бары, где за кружкой пива ведущие ученые рассказывают о своих достижениях и о науке в целом. Научный редактор портала Indicator.Ru и по совместительству наш главный редактор Алексей Паевский  встретился с одним из лекторов фестиваля, профессором Сколтеха нейробиологом Филиппом Хайтовичем, и поговорил с ним о пиве, мозге, макаках и шизофрении. Интервью вчера было опубликовано на портале Indicator.Ru, теперь с ним делимся и мы: в чуть более расширенном варианте. Два года назад мы уже говорили с Филиппом: интересно, что изменилось в его работе?

Филипп Хайтович


— Поскольку мы говорим о Pint of Science, первый вопрос: пиво-то любите?

— (смеется) Нет, не люблю. И поэтому пью что-нибудь другое.

— Как вы готовили лекцию для такой, прямо скажем, нестандартной обстановки?

— Это всегда сложно — сделать лекцию, которая, с одной стороны, имела бы хорошее научное содержание, а с другой, была бы не полностью скучной и понятной, тем более люди с пивом приходят послушать не чисто научный доклад. Кстати, и чисто научную лекцию непросто сделать доходчивой, а чтобы она была еще и интересной — это уж совсем высокий уровень.

— Когда мы с вами встречались в прошлый раз, два года назад, на стене в кабинете висел список проектов, весьма обширный. Насколько все изменилось за это время?

— Вообще не изменилось, два года для нас не срок. Наш проект в среднем длится дольше.

— Тогда давайте подробнее. Один из ваших проектов был посвящен аутизму. Каких результатов вы смогли достичь в этой области?

— С изучением мозга пациентов с аутизмом результатов меньше, чем хотелось бы. Не так просто получать образцы мозга таких пациентов, даже плазму крови непросто получать. Мы сейчас работаем с большим количеством образцов пациентов с шизофренией, депрессией, биполярным расстройством, а вот с аутизмом почему-то сложнее.

Тем не менее мы сделали уже несколько пилотных работ на основе образцов мозга, которые мы получили от наших коллег из Америки, из Клиники Майо. И результаты очень интересные, потому что были попытки посмотреть на какие-то маркеры метаболических изменений, в основном в моче и частично в плазме крови, и всегда стоял вопрос, насколько это соответствует тому, что происходит в мозге, особенно при таком заболевании, как аутизм, ведь это не одно заболевание, а спектр, и там очень сложно разобраться.

 Мы сделали пилотный проект, в котором посмотрели на метаболиты в посмертных тканях мозга: на водорастворимые низкомолекулярные соединения и на липиды. При этом по первой группе соединений работы были по моче и плазме крови, а по липидам вообще практически не было. Интересно, что мы нашли очень хорошее соответствие того, что происходит в мозге, тому, что видно в моче и крови.

— А в мозге вы смотрите сплошной спектр, анализируя ткань целиком, без сортировки по клеткам?

— Да, без сортировки, «сплошняком», «рассортировать» постмортальные образцы по клеткам технически крайне сложно.

— Вы работаете только с посмертными образцами мозга?

— К счастью, аутистам лоботомию не делают…

— Я скорее про нейрохирургические образцы.

— А, если в этом смысле, то да, такой вариант возможен, но опять же, аутистам крайне редко выполняют нейрохирургические операции с извлечением здоровых тканей мозга. Если удаляют опухоль, то там сложно выделить здоровые клетки от некротизированных и опухолевых, а эпилепсия и аутизм крайне редко бывают одновременно.

— Вернемся на два года назад. Тогда у вас здесь был только кабинет и не было лаборатории…

— Теперь есть — отличная лаборатория!

— …и в связи с этим вопрос. Молекулы вы определяете масс-спектрометрически. А эксперименты с клеточными культурами у вас бывают?

— Мы же все хотим получить кусочек информации, недоступный другим. И то, что у нас сейчас есть, — это хорошо отработанная масс-спектрометрическая технология измерения концентраций низкомолекулярных соединений. На самом-то деле, технология эта очень старая, масс-спектрометрии более ста лет. Проблема в том, что эти измерения достаточно шумные (лучше сказать, очень шумные), и распознать соединения среди всего этого шума довольно сложно. Поэтому многие лаборатории обращают внимание не на все многообразие данных, которое есть, а на какие-то определенные пики, известные заранее, но это все равно, как раньше в генетике смотрели на какой-то конкретный ген или несколько генов…

Проблема в том, что, когда мы говорим об аутизме, мы не всегда знаем, какие именно соединения смотреть. И здесь мы пытаемся вычищать шум в масс-спектре и оставлять сигналы биологически значимых молекул. И у нас начинает получаться. Более того, мы уже научились более-менее правильно идентифицировать эти соединения, особенно для липидов. Это немногие умеют, таких лабораторий в мире очень мало, и мы хотим использовать это преимущество, чтобы посмотреть на этот аспект. А если мы будем работать с клеточными культурами, у нас нет никакого преимущества. Более того, у нас сейчас нет клеточной лаборатории. Ее можно было бы сделать, но мы сфокусировались именно на том, что умеем хорошо.

Даже не по аутистическому мозгу, по здоровому известно очень мало: как изменяется состав метаболитов мозга при взрослении, при старении, как различаются различные регионы мозга. Атласов нейронов достаточно много, а вот то, что происходит в этих нейронах, например, с точки зрения состава мембраны…

Представьте себе синаптическое соединение. С какой частотой там проходит сигнал? До сотен раз в секунду, это же громадная частота. И каждый раз работа синапса связана с мембранными процессами. Пузырьки с нейромедиаторами выбрасываются, синтезируются… Эти мембраны невероятно пластичны.

Синапс


 Обычно, когда мы представляем себе нейроны, мы представляем себе статичные амебообразные создания. Но ведь амебы тоже движутся. Нейроны, конечно, не ползают по мозгу, но тем не менее у них на мембранах постоянно идут разные процессы. И то, из чего эти мембраны сделаны, как эти процессы поддерживаются с точки зрения биохимии, — это очень важно. Но это как раз очень мало изучено. Я бы даже сказал, что на том уровне, на котором мы пытаемся это сделать, это не изучено вообще. Поэтому мы и движемся в этом направлении.

— Кроме аутизма, у вас был очень интересный проект, связанный с молоком. Расскажите о нем.

— Идея там достаточно простая: мы сравнивали метаболический состав префронтальной коры ребенка человека и других приматов: шимпанзе, макак, бонобо. Мозг в первые годы жизни растет, и было интересно понять, насколько это зависит от того, что ребенок ест. Тем более что в первые годы жизни гематоэнцефалического барьера между кровью и мозгом еще нет.

Теоретически ребенок должен питаться грудным молоком. Сравнительно недавно хороших альтернатив не было, а сейчас, когда появились адекватные замены, пошли самые разнообразные мифы: то ребенку надо давать много DHA (докозагексановая кислота, из класса Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, — прим. А.П.), то не нужно ее давать…

Понятно, что с точки зрения эволюции грудное молоко должно быть оптимизировано для развития мозга, но неизвестно, насколько это реально влияет и как то, насколько мозг человеческого ребенка отличается от мозга шимпанзенка или детеныша макаки, зависит от состава молока.

Сейчас все больше и больше становятся популярны молочные смеси, их по каким-то веществам, конечно, пытаются оптимизировать, но никто не смотрел отличия метаболические между мозгом ребенка и обезьяны. И мы пока не знаем, что является критическим, что обязательно нужно добавлять в коровье молоко, чтобы получить идеальную смесь для нормального развития мозга человека. Та же DHA, критична или нет? Может быть, без какого-то другого вещества она не будет полезна и не будет действовать?

Так вот, наше исследование от того, чтобы просто посмотреть различие коровьего молока и молока человека, отличает то, что мы параллельно смотрим на растущий мозг, сравниваем не просто с коровами, но и с обезьянами. Нас интересует, что уникально именно для человека, у нас есть образцы обезьяньего молока, человеческого…

— Сложно было получить обезьянье молоко?

— Очень сложно! Но мы справились с этой задачей.

— У вас же есть, кроме аутизма и молока, еще проекты? Какие?

— Вот сейчас мы заняты поиском метаболических изменений в плазме крови больных шизофренией, депрессией, биполярным расстройством. Это делается на образцах, которые собраны и хорошо охарактеризованы, половина из них собрана в Германии. Их достаточно много, больше тысячи. Еще половина собрана в Китае, правда, не по всей стране, а только в одном городе — Чунцине. Но в этом городе живет почти 30 миллионов человек.

Так что у нас есть китайская когорта, есть немецкая когорта, и по крайней мере для шизофрении мы нашли изменения. Самое главное то, что обе когорты коррелируют в этих изменениях, несмотря на все отличия между китайцами и немцами.

— А российская когорта будет?

— Будет! Мы уже ведем переговоры с российскими партнерами. Но в России проблема не с образцами пациентов, а с контрольными образцами. Не потому, что их нет (смеется), а потому, что у людей, которые работают с шизофренией или другими расстройствами, нет прямого доступа к людям без нарушений. Так что нужно будет решить некоторые логистические вопросы.

Поэтому российская группа будет, но, учитывая то, что Германия и Китай показывают схожие отличия, нет оснований считать, что российские шизофреники окажутся особенными, скорее, они займут подобающее место посередине.

— Есть ли у вас другие проекты?

— Да, есть еще один большой проект, который мы начали достаточно давно. Это липидная карта мозга. Конечно, мозг, как и остальное тело, в основном состоит из воды, но в отличие от других тканей в сухом остатке он процентов на 60 состоит из жира (в остальных органах преобладает белок). В мозге очень много мембран, есть сигнальные жирорастворимые молекулы. И это очень важно: жесткость мембран влияет на их динамику, на то, как в них плавают рецепторы, ведь рецепторы в мембранах нервных клеток похожи на корабли. И иногда, чтобы передать сигнал, им надо собраться вместе, образовать комплекс, к ним иногда присоединяются другие компоненты — снаружи или внутри. Если мембраны очень жесткие, то диффузия у них будет одна, если мембраны очень пластичные, жидкие, неорганизованные, — другая. Это очень сильно будет влиять на передачу сигнала в нейронах.

Клеточная мембрана


 Так вот, для установления липидного состава разных участков мозга вообще ничего не было сделано. Мы сделали это, липидную карту разных участков мозга не только человека, но и различных приматов: шимпанзе, макак и бонобо (карликовые шимпанзе, отделившиеся от шимпанзе более миллиона лет назад). Так что мы строим не только липидную, но и эволюционную карту мозга. Кроме этого, мы еще и строим карту экспрессии генов в разных участках мозга. Нас интересует и то, насколько есть корреляция между экспрессией генов и свойствами мембран в разных функциональных регионах мозга. И эту корреляцию мы уже обнаружили.Еще один интересный факт: мы изучили отличия в липидном составе регионов, которые формируют разные функциональные сети, например, сеть внимания. И те функции, которые более присущи именно человеку, более всего изменили липидный состав «своих» регионов по сравнению с мозгом бонобо, если брать за отправную точку мозг макаки. А более общие для всех сети примерно одинаково изменились у бонобо и человека по сравнению с макакой.

Бонобо


Но тут, конечно, нужно понимать, что мы пока что не знаем даже, какие липиды характерны именно для нейронов, а не для, скажем, астроцитов, не говоря уже про определенные типы нейронов. Так что еще очень много работы. В любом случае, карта уже почти готова, мы ею очень довольны, и она будет потом отдельным ресурсом выложена в сеть, подобно другим картам мозга. Карт мозга существует немало, но липидных пока нет.

— И последний, почти что личный вопрос. Мне часто приходится видеть, что нейробиологи очень узко погружены в свою тематику и не видят нейронауки широко. Поэтому часто важные работы, которые могли бы и их продвинуть, проходят мимо. Так ли это и что с этим можно сделать.

— Безусловно, это так. Увы, наш мозг ленив, и если можно что-то не делать, он не будет этого делать. Значит, надо как-то ставить ученых в позицию, когда им придется расширять свой кругозор.  Как именно — не знаю. Частично спасением являются конференции  — раз уж ты приехал, ты сидишь и слушаешь. Но не всегда.


Беседовал Алексей Паевский

 

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

«Нейронауке без клиницистов не разобраться в шизофрении»

Несколько месяцев назад российская научная группа молекулярных биологов и психиатров получила грант Российского научного фонда. Новый проект будет посвящен исследованию такого сильно мифологизированного заболевания, как шизофрения. Портал Neuronovosti.Ru встретился с руководителем команды психиатров, главным врачом Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения Москвы», доктором медицинских наук, профессором Георгием Костюком и задал ему несколько вопросов о будущей научной работе и о самой проблеме шизофррении.

Георгий Костюк


Насколько остро стоит проблема шизофрении в современном мире? 

Проблема шизофрении в современном мире, на первый взгляд, не стоит… По заголовками СМИ может создаться ошибочное представление, что гораздо актуальнее проблемы депрессий или болезни Альцгеймера. Про шизофрению журналисты, как правило, не пишут по многим причинам – и в силу слабого представления о болезни, и в связи со множеством мифов вокруг этого заболевания, и по причине стигматизации как пациентов, так и профессионалов, работающих в этой области.

Но, стоит указать, что именно шизофрения и расстройства шизофренического спектра составляют основную работу врачей психиатров, именно на этих заболеваниях сфокусировано внимание сотен исследователей. Поясню, почему.

На протяжении более чем столетней истории изучения шизофрении выявлено, что её распространенность – 1 процент от населения вне зависимости от социального строя, экономического благополучия, процесса урбанизации, вероисповедания и других социальных факторов. В психиатрических клиниках контингент пациентов с шизофренией составляет до 60 процентов в зависимости от профиля клиники. Но главная проблема шизофрении –это социальное бремя, на которое в России приходится порядка 0,5 процентов ВВП в силу высокого уровня инвалидизации пациентов.

Сейчас модно говорить, что со времен Крепелина «чистой» шизофрении не осталось, симптомы размылись и трудно ставить диагноз. Так ли это?

Нет, конечно. Такие заявления, особенно относительно сложности диагностики – просто показывают непрофессионализм тех, кто так говорит. Критерии остаются четкими, подтвержденными на практике. Безусловно, происходит так называемый патоморфоз заболевания – на фоне внедрения современных препаратов и за счет применения адекватных психотерапевтических или реабилитационных программ. Это значит, что, в отличие от середины ХХ века, мы сейчас в большей степени работаем с так называемым «амбулаторным» уровнем расстройств: сокращаются сроки госпитализаций, повышается уровень реадаптации. Но это не значит, что диагностировать стало сложнее.

Пересмотр диагностических критериев – уже довольно привычное дело для психиатрии. Происходит закономерная эволюция взглядов с учетом новых научных достижений, либо социально-политических сдвигов. Так было с переформулированием диагнозов умственной отсталости, аутизма, истерии и других. Но это, повторю, вовсе не значит, что диагностировать стало сложнее.

Насколько мне известно, сейчас идет пересмотр критериев диагностики и самого понятия шизофрения. Действительно ли это назрело?

Это тема для «словесной эквилибристики» или для научных диспутов. С одной стороны – да, термин несколько устарел, некоторые диагностические критерии не подтверждаются результатами фундаментальных наук, выполненных на самом современном уровне. Термин очень стигматизирует самих пациентов – как бы ставит клеймо общественного неодобрения… Но пока на сегодняшнем этапе все предлагаемые заменяющие формулировки не выдерживают критики.

Какие основные направления изучения и борьбы с шизофренией сейчас присутствуют в мировой науке? Осталась ли «чистая» психиатрия, или без нейробиологии – никуда?

Скорее всего, говорить о «борьбе» с шизофренией не совсем верно. Более уместно – контролировать это заболевание. Чистая или клиническая психиатрия, конечно же, осталась. Феноменологическое направление клинической психиатрии с тонкой нюансировкой симптомов – важнейший навык и врачей практикующих, и ученых. Возможность понять, увидеть и услышать состояние пациента, ощутить его, если хотите – «на кончиках пальцев» — это основа профессии.

фМРТ-исследование пациента с шизофренией


Относительно нейробиологии и фундаментальных наук приведу лишь один пример. Надежды выявить «ген» шизофрении не оправдываются уже более 50 лет. С появлением современнейших секвенаторов, давших возможность расшифровки генома десятков тысяч человек, увы, эти надежды – найти биологические маркеры шизофрении – тоже не оправдались. Хотя потребность в объективизации диагностики важна.

Мы проанализировали данные по GWAS (полногеномный поиск ассоциаций – прим. ред.) этого заболевания, выполненные в биологическом ключе. Оказалось, что большинство биологов имеют весьма смутное представление о клинической картине заболевания. Для них нет разницы между формами заболевания, подтипами, клинической картиной, которую, как я уже сказал, может уловить опытный психиатр «на кончиках пальцев». Поэтому справедливо сказать, что не только психиатрии без нейронаук никуда, но и нейронаукам без талантливых клиницистов невозможно будет разобраться и приблизить открытие причин и механизмов шизофрении.

Насколько мировые достижения науки сейчас присутствуют в России? В основном, в научной или клинической практике?

На современном этапе происходит довольно бурная интеграция мировых достижений в области психиатрии в российские реалии, по крайней мере, в крупных городах. В Москве развиваются самые передовые формы оказания психиатрической помощи – стационарзамещающие и амбулаторные модули, внедрены программы психообразования, апробированные в зарубежных странах. Научная работа, проводимая в России, на сегодняшний день вполне конкурентноспособна на мировом уровне. Так, исследования, которые мы воплощаем совместно с лабораторией МГНЦ (Медико-генетический научный центр – прим. ред.), осуществляются всего в трех странах, то есть, у нас по этой теме всего три научных конкурента во всем мире.

Мы проводим исследовательскую работу совместно с Курчатовским Институтом – выявляем особенности функционирования головного мозга при галлюцинаторно-параноидном синдроме в динамике. То есть, сначала в подостром периоде, когда есть яркая картина психоза, и в период реконвалесценции, иными словами – на ранней стадии становления ремиссии. Психотическая симптоматика сопоставляется с данным генотипирования и определения иммунного статуса.

Совместно с лабораториями МГУ мы проводим нейропсихологическое обследование наряду с окулографией глазодвигательных функций, так называемых саккадов. Несколько иммунохимических лабораторий заняты изучением вирусной нагрузки и иммунологических факторов у пациентов. Проводится пилотное исследование фармакогенетического теста с применением метода полногеномного секвенирования. Также анализируем первичные результаты по эпигенетическим механизмам манифестации и редукции психоза – через изучение метилирования гена RELN.

Помимо этого, мы уже провели первичное генотипирование по четырем полиморфизмам, задействованным в генетической природе шизофрении. А еще сейчас набирается коллекция образцов обонятельного эпителия, который близок по структуре к нейронам.

Чем занимается Ваша лаборатория? С кем коллаборируете? Какие уже есть достижения? Также знаю, что вы недавно получили крупный грант РНФ. Какой фронт работ планируется по этому гранту?

Как таковой, лаборатории у нас нет. Я работаю главным врачом Психиатрической больницы имени Н.А.Алексеева. Так вот, на клинической базе этой больницы около года назад мы начали крупномасштабный научный проект с привлечением сначала одной, а на сегодняшний день – уже одиннадцати лабораторий различных научных институтов.

Главная идея проекта – создание биобанка коллекций ДНК, плазмы крови, образцов микробиоты обследованных пациентов. Его уникальность – в двух основных подходах. Во-первых, в отличие от западных коллег, мы разработали интегративную исследовательскую карту – схему обследования пациента.

Образцы крови


Как я уже сказал, проблема классификаций и определения критериев остается актуальной. Поэтому мы решили совместить современные психометрические инструменты – шкалы, опросники, структурированные интервью – с классическими феноменологическими описаниями. Таким образом, получилось, что исследовательская карта включает порядка 1500 показателей – той самой тонкой нюансировки состояния.

Во-вторых, мы стремимся к тому, чтобы каждый пациент вошел в как можно большее число исследовательских программ. Это значит, что мы куммулируем данные и по результатам фМРТ, и по иммунологии, и по саккадам с учетом генотипирования и эпигенетических факторов. Совместно с коллегами из Северо-Западного государственного медицинского университета мы собрали данные о внешних факторах развития психоза, и это исследование прошло первую стадию – набраны 100 образцов.

Таким образом, на сегодняшний день, за год в больнице набрана коллекция порядка 600 образцов биоматериала с глубоким фенотипированием – то есть с максимально подробным описанием статуса, анамнеза, внешних факторов. Этот задел и позволяет нам выходить на серьезные грантовые программы. Помимо гранта РНФ, мы получили два гранта РФФИ, которые и позволили нам стартовать с этой исследовательской программой.

По исследованию, на которое получено финансирование РНФ: планируется набрать коллекцию образцов биоматериала у пациентов с первым психозом при поступлении, через месяц терапии и сравнить показатели с двумя контрольным группами – хроническими больными и здоровыми добровольцами.


Беседовал Алексей Паевский

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Мария Фаликман: незаметная горилла или «подмигнуть» вниманием

Сцена опустела, потухло общее освещение, и в луч бокового света вошла хрупкая женщина с аккуратно собранными в хвост волосами, в свободной серой рубашке, совершенно обычных джинсах и полным отсутствием макияжа на лице. Но когда она начала говорить, повернувшись своими большими и горящими колоссальным интересом глазами к публике, сразу стало понятно: всё остальное в её образе оказалось бы лишним, да и не нужно оно человеку, искусно владеющему тайнами человеческого сознания, которые заключены в туманную, но такую манящую область когнитивной психологии.

 falikm-1885-2

Мария Фаликман занимается проблемами когнитивных исследований уже больше 20 лет. Сейчас она читает лекции в Центре когнитивных исследований филологического факультета МГУ. Однако, одним лишь Московским государственным университетом исследовательница тайн сознания не ограничивается, работая в качестве ведущего научного сотрудника в лаборатории когнитивных исследований НИУ ВШЭ и в аналогичной лаборатории РАНХиГС. Но это и замечательно: чем больше точек локализации, тем лучше и полнее получается результат. Особенно в такой области, как когнитивная психология.

На Зимней школе Future Biotech «Современная биология и биотехнологии будущего» Мария рассказала о том, чем занимается современная когнитивная наука, а также посвятила слушателей в постепенный процесс входа «нейро» в жизнь любого исследователя процессов познания. Нейроэкономика, нейроэстетика, нейроюриспруденция, социальная и культурная нейронаука — это не полный список всех ингредиентов, которые вместе сложились в прекрасное блюдо.

 Заместитель главного редактора портала «Нейроновости» побеседовала с Марией и выяснила, чем именно она занимается, а также какая есть зависимость уровня внимания от генов, можно ли натренировать внимательность и как это сделать.

 falikm-1889

 Ослепнуть во внимании

Я слышала, что в области, в которой вы работаете, проводилось такое исследование: люди смотрели какую-то игру, скажем, регби, и  в какой-то момент по полю пробегал человек в костюме гориллы, которого попросту не замечали.

 Да, это была одна из самых ярких работ последних полутора десятилетий, о которой вышла даже целая книга, опубликованная на русском языке под названием «Невидимая горилла». Вообще это исследование 1999 года, психологи Дэниел Саймонс и Кристофер Шабри из университета Урбана Шампейн воспроизвели старенький эксперимент одного из первых когнитивных психологов Ульрика Найссера. Роль гориллы у него тогда исполнила девушка с зонтиком, а фильм, использованный в работе, был черно-белым, поэтому все смотрелось не так зрелищно. И тем не менее результат оказался тем же самым: мы не замечаем объектов, появления которых не ожидаем, если в это время заняты какой-то другой когнитивной задачей, задачей на внимание. Собственно говоря, это явление так и окрестили «слепотой по невниманию», потому что мы смотрим, но не видим того, чего не ждем.

 Интересно! Расскажите, пожалуйста, как вы вообще пришли в когнитивистику?

Я занимаюсь экспериментальной психологией внимания, а также вопросами, как наше внимание организуется при использовании культурных средств, привычных зрительных объектов, таких как слова, буквы. Что происходит с его распределением при укрупнении единицы восприятия или, наоборот, при их дроблении.

Заниматься я этим начала, с одной стороны, просто попав на первом курсе в лабораторию, где когда-то в 70-80-х годах подобные исследования проводились, и с другой стороны — начав читать современные когнитивистские работы. Тогда тема снова вышла на передний план, начали описываться всякие новые явления, которые было интересно воспроизвести и дальше уже раскручивать, из-за чего они такие получаются. Я пыталась взаимодействовать с представителями разных других дисциплин, в основном, лингвистами и физиологами, поэтому меня очень стимулировали поездки на студенческие, аспирантские научные школы по когнитивной науке, которые проводились 15 лет назад. И сейчас, между прочим, они ещё проводятся Центральным Восточно-Европейским Центром когнитивной науки в Новом Болгарском университете. Это были совершенно уникальные трёхнедельные научные мероприятия, куда при поддержке разных фондов вытаскивали ведущих мировых специалистов из Штатов, Англии, Германии. На протяжении трёх недель мы слушали эти курсы, пробовали что-то делать руками, там все было по-настоящему, незабываемо. Организаторы звали и физиологов, и психологов, и лингвистов, и антропологов, и людей, которые занимались компьютерным моделированием. Именно тогда я поняла, насколько здорово высунуться из своей норы и посмотреть, что же творится в других дисциплинарных областях.

 falikm-1886

А с чего начинали и чем занимаетесь в лаборатории сейчас?

 Начинала с воспроизведения уже описанных эффектов внимания. В начале 90-х работали с простенькими компьютерными методиками на предъявление различных зрительных объектов в течение очень короткого времени, а потом изучали ошибки, которые возникают, когда этих объектов становилось больше, чем человек реально способен обработать. Как раз я и воспроизводила такой забавный эффект, только в 1992 году описанный, под названием «мигание внимания». Это своего рода пробел в обработке зрительной информации после того, как мы один какой-то нужный нам объект заметили, а потом за ним начинают появляться другие. Где-то на 200-500 мс наше внимание как бы «мигает», мы перестаем замечать нужные объекты, даже когда смотрим на них в упор. Сейчас по этой теме больше 700 работ, но когда я начинала, в 1994, их было буквально две. И, собственно, я предположила, что момент, когда внимание на самом деле «мигнет», зависит не от этих внешне подаваемых объектов, а от того, как мы сами организуем этот ряд. То есть если человеку побуквенно показывать слово, но просить его читать, то у него в этом критическом интервале «мигания внимания» не будет. Сейчас внимание не мигнет, а мигнет уже тогда, когда слово как целостный объект закончится. На самом деле так и происходит.

 Потом я уже ушла в сторону и стала изучать такое явление как «эффект превосходства слова». Это более эффективная обработка информации об отдельных буквах в составе более крупных единиц — слов в разных других задачах. Сейчас мы рассматривали задачи отыскания нужного объекта или зрительного поиска; задачи, связанные с перенаправлением внимания в зрительным поле по подсказкам и т.д.

falikm-1888

Перешагнуть через слово

Какие ваши дальнейшие перспективы? Куда вы хотите двигаться, что ещё хотите выяснить?

На самом деле я сейчас далеко не всё понимаю в том, с чем я сейчас вожусь, в этом укрупнении единиц восприятия. Я пока не очень осознаю, какие реальные механизмы мозга стоят за теми процессами, которые можно зарегистрировать поведенчески: человек более эффективно решает задачу относительно букв в слове или наоборот — менее эффективно. Мы с моими коллегами уже на протяжении нескольких лет планируем фМРТ исследование, но еще пока не запустили. Также у нас есть параллельная линия лингвистических исследований: насколько важно положение конкретной буквы в слове в зависимости от его структуры, где у него корень, где приставка, где окончание, как эти части слова субъективно сцеплены у человека в голове, или в так называемом «ментальном лексиконе».

 Но на самом деле прямо сейчас у меня висит большой незаконченный цикл исследований, в котором мы изучаем, как человек ищет буквы в больших буквенных массивах, где есть слова. Выяснился интересный факт. Например, мы даем испытуемому большую матрицу и просим найти все буквы «а». Вот он их ищет-ищет, а оказывается, что все буквы «а» на самом деле прячутся в словах. Или, наоборот, в матрице набросано столько же слов, сколько и букв, но буквы всегда за пределами слов. Оказалось, что когда буквы находятся в словах, человек их чаще всего замечает, а когда за пределами, то чаще всего не замечает, что при этом, в принципе, никак не влияет на успешность поиска. И сейчас мы пытаемся докопаться, действительно ли и почему так происходит.

 Мы уже поняли, что если давать человеку искать слова, то он начинает это делать принципиально по-другому, делая более маленькие «шаги» как в словах, так и за их пределами, как будто нащупывая границы этого слова, что становится видно при регистрации движений глаз. Поэтому если ему сказать, что слова есть, но искать надо букву, он действительно будет искать не слова, а буквы, но попутно, возможно, замечать слова. Почему же выделение более крупных единиц никак не влияет на поиск более мелких, а в других задачах так не получается? Вот мы обнаружили: слова, которые выделяются наблюдателем, не имеют никаких глазодвигательных коррелятов, не снижают и не повышают скорость обработки. Куда они деваются? До какого уровня обрабатываются: только ли до формы или и до значения? Именно это мы и пытаемся выяснить.

Какое возможно практическое приложение таким опытам и полученным результатам?

 Безусловно, это так или иначе имеет связь с различными интерфейсами, где люди имеют задачи по поиску: найти, например, нужную строчку, станцию на схеме метро, нужную информацию в поисковике. Но конкретно, основываясь на этом исследовании, прямо сейчас никаких особенно рекомендаций я дать не могу, особенно до конца не понимая, что под этим стоит. Но надеюсь, что если разобраться, то получится каким-то образом использовать данные на практике.

 А какие конкретно области практики? Маркетинг, например?

 Возможно, но скорее это всё-таки задачи по зрительному поиску текстовой информации. Например, как необходимо располагать на экране текстовую информацию, чтобы человек, например, при введении запроса в поисковую систему смог получать данные, наиболее эффективно расположенные с учетом особенностей их восприятия. Что показывать, а что нет.

 falikman-1832

«Накачать» бдительность

Получается, что всё-таки можно натренировать внимание, чтобы в нужный момент оно не покидало нас, верно?

Внимание, несомненно, можно натренировать, и этим пользуются реабилитационные программы, связанные с развитием и восстановлением функций внимания у школьников с синдромом дефицита внимания и гиперактивности или просто для тренировки детей с проблемами внимания — тех, кто пропускает буквы в словах, цифры в вычислениях и т.д. И сейчас есть «тренажёры», которым больше сотни лет. Это и нахождение различий между картинками, и прослеживание запутанных линий — одними словами, всё, что используется в детских журналах или на страничках типа «тренируем внимание».

Сейчас очень много компьютерных тренажёров, которые позиционирует себя как развивающие интеллект, познавательные функции. И вот неизвестно, действительно ли они действуют. Просто на самом деле мало существует программ, эффективность которых реально бы проверялась на людях в экспериментах. Как правило, это программы, которые нейропсихологи используют при работе с детьми. На детях проверили, а вот для взрослых данных нет или очень мало. Хотя известно, что, например, такие компьютерные игры как бродилки, стрелялки положительно влияют на разные функции внимания.

 Одна американская исследовательница, Дафна Бавельер, открыла лабораторию и ведёт целый проект, в котором занимается изучением положительного влияния компьютерных игр на познавательные функции. Они стараются брать людей, которые ранее не имели пристрастия к компьютерным играм, и дают им играть около часа в день. И по результатам выясняется, что впоследствии есть немалый положительный эффект при выполнении таких задач, которые мало связаны с игрой: задачи поиска, слежения, задачи, требующие быстрого ответа на появившийся стимул и т.д. Но жаль, что при этом никто не смотрит на патологию — пристрастие к играм, как они влияют на личность и психику. А надо бы.

 Что известно заведомо, так это то, что интеллект с помощью игр развить точно нельзя. Не так давно проводилось большое журналистское расследование, когда человек в течение года использовал все программы и тренажёры и за год действительно нарастил коэффициент интеллекта. На единицу – при среднем значении IQ в 100 баллов. И непонятно, так ли повлияли на это программы, или это просто погрешность измерения.

 Тут главное понять, что хуже не будет, если вы порешаете задачку на скорость реакции или на зрительный поиск. Но вот насколько будет лучше — вопрос пока открытый.

falikm-1865

 А как вы думаете, есть ли какая-то генетическая предрасположенность к поддержанию внимания?

Думаю, есть. С одной стороны, психология внимания стала чуть ли не первой областью, где появились работы по нейрогенетике. Поймали ген, вроде как сцепленный с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Это были 90-ые годы. Примерно тогда и началось развитие нейрогенетики, когда смотрели связь различных  познавательных процессов с генотипами. Но вот в самом этом диагнозе до сих пор очень сильно сомневаются, хотя при СДВГ явно есть предрасположенность к повышенной переключаемости внимания при его слабой концентрации.

 Мне ещё вот что интересно. Например, когда немного знаешь другой язык и вслушиваешься в речь, то сначала улавливаешь слова, понимаешь, а потом раз — и происходит будто слом, понимание теряется. Но через некоторое время всё снова возвращается к норме. Как это можно объяснить?

Еще в конце 19-го века описано такое явление, как колебания внимания. Мы не можем его удерживать на одном уровне на протяжении долгого периода. В середине 20-го века такое же исследование бдительности, проведенное англичанином Норманом Макуортом, показало, что вообще ни один человек не может сохранить внимание на одном уровне более 30 минут. Брали профессионалов — операторов радаров, которые следили за скачками стрелочки по циферблату, вылавливая двойные скачки. Выяснилось то, что даже у самых стойких из них через полчаса количество ошибок резко возрастало. Внимание, возможно — некий ограниченный ресурс нашей познавательной системы, системы по обработке информации. Хотя мне эта трактовка, если честно, немного не нравится. Идею ограниченных ресурсов я не очень люблю, так как пока еще никто не понял, что вообще ограничено, почему и где эти ограничения.

Это изучалось в 70-е годы будущим нобелевским лауреатом Канеманом, который прежде, чем заняться ошибками мышления, построил ресурсную модель внимания. Но для него физиологическим индикатором внимания стал размер зрачка. На основе измерения, которое он мог осуществить со стороны, делался вывод, насколько человек активирован и бдителен на тот или иной момент решения задачи. На самом деле такого рода работ, где бы изучались долгие нагрузки и колебания внимания на продолжительных промежутках времени, тоже очень мало. Все предпочитают собирать данные на микроинтервалах и строить модели на их основе.

Поэтому сейчас мы имеем некий установленный факт, что поддержание внимания в любой задаче невозможно без периода, когда частота ошибок повышается. Но вот почему, кроме того, что внимание ограничено, когнитивистика сказать пока не может

 Лекция Марии Фаликман

Беседовала Анна Хоружая. Все фото: Алексей Паевский