Нейрожурнал: Neuropeptides

Обложка последнего номера журнала

Издатель: Elsevier

Импакт-фактор: 2,486

 Cайт: http://www.neuropeptidesjournal.com/

В работе нервной системы часто выделяют два типа молекул – небольшие нейромедиаторы, липидные молекулы, ионы и так далее – и белки (транспортные, рецепторы и многие другие).  Однако в этом случае иногда из внимания выпадают «промежуточные» молекулы, играющие не менее важную роль, но состоящие всего из небольшого количества аминокислот – пептиды. К ним относятся, например, эндорфины.

Для того, чтобы собрать важнейшие исследования в этой тематике вместе издательство Elsevier создало журнал Neuropeptides. Как сообщает сайт журнала, он предназначен для «быстрой публикации оригинальных исследований и обзоров, имеющих дело со структурой, биохимическими путями синтеза, действием и функциями пептидов центральной и периферической нервной системы». И дальше добавляется, что взрывное развитие этой темы привело к открытию природных эндогенных пептидов, которые выступают в роли нейротрансмиттеров, нейромодуляторов, трофических факторов. Кроме этого были созданы разнообразные непептидные лиганды нейропептидных рецепторов, работающих как агонисты или антагонисты пептидергической системы.

Журнал предлагает публиковать статьи любой длины, однако подчеркивает, что они должны рассказывать о завершенных исследованиях. В политику издания, кстати, поддерживающего формат Open Acess, «предварительные сообщения» не вписываются.

У журнала два руководителя. Видимо, для того, чтобы запутать читателя, один – из Австралии, другой – из Австрии.

Главный редактор – профессор австралийского Гарвановского института медицинских исследований Герберт Герцог,  человек награжденный премией Виктора Мутта, которую вручает Общество по изучению регуляторных пептидов. Герцог – специалист по расстройствам пищевого поведения, в которых важную роль играют нейропептиды.

Кроме этого, в издании есть специальный редактор по обзорам, должность которого исполняет профессор Барбара Кофлер из детской  университетской клиники Зальцбурга.

В мире нейрожурналов Neuropeptides живет достаточно почтенный срок: первый выпуск его вышел аж в 1980 году, а сейчас на сайте публикуютсястатьи 69-го тома (июнь 2018 года). Вот лишь некоторые темы материалов текущего состояния науки о нейропептидах:

Так что для современного нейрохимика и ученого, занимающегося молекулярными механизмами работы головного мозга и нервной системы вообще, журнал Neuropeptides – важный источник актуальной информации.


Текст: Алексей Паевский

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Депрессия и антидепрессанты связаны с повышенным риском тромбоэмболии

Исследователи выявили связь между депрессией, использованием антидепрессантов и повышенным риском венозной тромбоэмболии (VTE). Новая работа учёных из отдела исследований опорно-двигательного аппарата Университета Бристоля также обнаружила, что образование сгустков крови не привязано к какому-либо классу антидепрессантов. Подробности опубликованы в журнале Annals of Medicine.

Credit: Neurosciencenews.com


Венозная тромбоэмболия – это состояние, при котором происходит образование кровяных сгустков в глубоких венах таза или ног. При отрыве фрагмента сгустка возможна закупорка просвета сосуда в лёгких и блокировка тока крови к органу, что может привести к летальному исходу. Люди с тромбами в сосудах всё время рискуют своей жизнью: эмбола может отделиться от сгустка в любой момент и тогда необходима незамедлительная помощь. Учёные из Университета Бристоля провели пересмотр ранних работ, в которых оценивалась связь между депрессией, антидепрессантами и повышенным риском венозной тромбоэмболии.

Некоторые работы сообщали о совместном влиянии депрессивного состояния и приёма препаратов, однако, в других публикациях содержались противоположные данные. Учёные объединили все материалы и пришли к новым выводам.

Хотя исследователям не удалось найти прямых доказательств влияния депрессии и антидепрессантов в отдельности или совместного влияния на тромбоэмболию, их мета-анализ выявил определённую связь между тремя факторами. Удалось установить корреляцию приема самых разных андитепрессантов с тромбоэмболией, в том числе самых распространенных групп – трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Антидепрессанты имеют множественные показания, которые включают тревогу, боль и невралгию, их использование растёт в глобальном масштабе. Учитывая, что на лечение венозной тромбоэмболии расходуется немалый процент бюджета системы здравоохранения, результаты исследования подчеркивают необходимость оценки риска побочного эффекта для каждого пациента.

По мнению учёных, результаты их анализа очень полезны как для врачей, так и для исследователей. Они дают необходимую информацию в ситуации назначения антидепрессантов пациентам. Но чтобы точно определить, существует ли корреляция между депрессией, её лечением и возникновением тромбов в сосудах, необходимы дополнительные испытания, в которых депрессия отделена от препаратов. Например, проведение оценки риска тромбоэмболии у людей, принимающих антидепрессанты для лечения неврологических или желудочно-кишечных заболеваний.


Текст: Екатерина Заикина

Depression, antidepressant use, and risk of venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis of published observational evidence

Вy Setor K. Kunutsor, Samuel Seidu & Kamlesh Khunti

doi:10.1080/07853890.2018.1500703

 

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Глутамат помогает похудеть

Исследователи из медицинского центра Бет-Израел (Нью-Йорк, США) обнаружили, что употребление бульона, богатого умами (пищевые добавки группы Е600-Е699, основное вещество — глутамат натрия) провоцирует изменение мозговой активности, способствующее здоровому питанию, особенно у женщин с высоким риском ожирения. Исследование опубликовано в журнале Neuropsychopharmacology, коротко о нём сообщает дружественный нам сайт издательства «Эко-Вектор».

Глутамат-анион


В нынешней работе оценивались изменения в мозге здоровых молодых женщин после того, как они употребляли куриный бульон с добавлением или без добавления глутамата.

Исследователи использовали три инструмента для фиксации изменений активности головного мозга: компьютерный тест, измеряющий уровень ингибирования потребности в пище, буфет с едой, в котором испытуемые питались, надев специальные очки, отслеживающие движения глаз, и сканирование мозга. Последнее позволяло оценить активность различных участков головного мозга в процессе выбора пищевых продуктов.

Выяснилось, что испытуемые, употреблявшие бульон с глутаматом, меньше реагировали на пищевые раздражители и демонстрировали большую активность области мозга, связанной с подавлением голода. Кроме того, после бульона с умами снижалась потребность в насыщенных жирах (что было видно по характеру выбранных в буфете продуктов).

«Предыдущие исследования рассматривали влияние бульонов с умами на аппетит, который оценивался при помощи субъективных показателей. Мы расширили исследование, реплицируя положительные эффекты умами на здоровое питание у женщин с повышенным риском ожирения, а также использовали объективные и достаточно чувствительные лабораторные методы для оценки этого явления», — прокомментировал ведущий автор Мигель Алонсо-Алонсо.

Таким образом, супы быстрого приготовления, ставшие в России своеобразным символом нездорового образа жизни, потенциально могут использоваться для нормализации массы тела у лиц с расстройствами пищевого поведения.

Текст: Дарья Тюльганова

Neurocognitive effects of umami: association with eating behavior and food choice

Greta MagerowskiGabrielle GiaconaLaura PatriarcaKonstantinos PapadopoulosPaola Garza-NavedaJoanna Radziejowska & Miguel Alonso-Alonso

Neuropsychopharmacology (2018)

DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-018-0044-6

Совместный кофе – залог плодотворной командной работы

К таким интересным выводам пришли американские исследователи, проанализировав результаты групповых обсуждений и выполнения заданий теми, кто пил кофе, только приступая к работе, и уже завершившими испытание. Оказалось, что кофеин (подробнее об этой нейромолекуле читайте здесь) значительно повышает удовлетворенность совместной работой у каждого отдельного члена коллектива. Об этом – статья,опубликованная в  Journal of Psychopharmacology.

Credit: Stockvault.net


Авторы отмечают, что это первая работа, в которой анализировался именно «коллективный разум», а не индивидуальные показатели употребляющих кофеинсодержащие напитки людей.

Исследование поделили на две экспериментальные части. В первой приняли участие 72 человека, регулярно употребляющих кофе, которых поделили на две группы. Первую осведомили в том, что состоится дегустация напитка, разбили на группы по пять человек, дали выпить по чашке, попросили оценить вкус, после чего загрузили какими-то необременительными задачами в ожидании, пока кофеин подействует. У второй группы дегустация назначалась на самый конец эксперимента, однако, они занимались той же деятельностью, что и первая группа.

Через полчаса обе группы приступали к обсуждению одной из острых социально-политических тем. После 15 минут общения люди оценивали своих собеседников, и оказалось, что субъективное восприятие человеком общего накала беседы, а также каждого участника дискуссии было выше в той группе, которая пила кофе до эксперимента.

Вторую экспериментальную часть посвятили сравнению кофеинсодержащего декофеинизированного напитка, и здесь участвовал 61 человек. Все добровольцы пили кофе перед испытанием, но кому-то он доставался с кофеином, а кому-то – без. По итогам второй части ученые наблюдали ту же самую картину: субъективно более остроумными, внимательными красноречивыми оказывались участники кофеиновой группы.

Исследователи считают, что любое «вмешательство», которое усиливает внимательность, будь то кофе или 20 приседаний, положительно сказывается на командной работе, поскольку люди начинают замечать вклад своих коллег в общее дело.

Но это еще не все. Ученые пришли к выводу, что кофеин помогает сконцентрироваться и дольше оставаться «в теме», продуктивно вовлекаясь в процесс. В кофеиновых группах процент разговоров «ни о чем» также был немного ниже.

Конечно, можно придраться к маленьким выборкам, субъективным оценкам, которые сильно разнятся от человека к человеку. Однако, исследование обращает на себя внимание именно феноменом социализации, которая усиливается благодаря совместным «кофепитиям», что можно использовать в повседневной жизни.


Текст: Анна Хоружая

Coffee with co-workers: role of caffeine on evaluations of the self and others in group settings
Vasu Unnava, Amit Surendra Singh, H. Rao Unnava
Journal of Psychopharmacology
First Published April 5, 2018

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Витамин В6 поможет вспомнить сны

Часто ли вы, проснувшись утром, можете вспомнить то, что вам снилось? Статистика показывает, что нет. Но исследователи из Университета Аделаиды выяснили, что это можно исправить, добавив в рацион витамин В6. Об этом они рассказали в статье, опубликованной в журнале Perceptual and Motor Skills.

Пиридоксальфосфат, одно из трех веществ, называемыми витамином В6


Человек видит сновидения около 70-80 процентов всего ночного времени, но вспомнить то, что ему снилось даже перед тем, как он проснулся, может далеко не всегда. Иногда эта информация бывает важна, так как может рассказать опытному психологу о скрытых страхах, тревоге и уязвимости психики.

Исследователи задумались, могут ли витамины группы В, а именно витамин В6, как-то повлиять на кратковременную память, и провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание с участием 100 человек. В течение 5 дней добровольцы принимали перед сном 240 мг витамина.

Эффект оказался весьма заметным и статистически значимым. Люди, которые до эксперимента поутру едва ли могли вспомнить хоть один образ из своих сновидений, после могли рассказать ученым сны в подробностях и ясно помнили некоторые фрагменты в течение дня, тогда как в группе плацебо этого не наблюдалось.

При этом добавление витамина В6 в рацион никак не повлияло ни на структуру сна, ни на цвет, ни на его яркость или насыщенность событиями. Также пищевая добавка ни произвела никого негативного эффекта.

«Осознанные сновидения, при которых вы внутри сна понимаете, что спите и видите сон, имеют много потенциальных преимуществ. Например, можно использовать их для преодолении кошмаров, лечения фобий, решения творческих проблем, совершенствования моторных навыков и даже для помощи в реабилитации физических травм», — отмечают исследователи, говоря о пользе вспоминания снов.

Поскольку В6 содержится во многих продуктах, важно понять, как может изменяться его эффект в зависимости от индивидуального рациона питания. Например, если он действует подобным образом только тогда, когда в организме его не хватает, то человек, потребляющий большое количество богатых им продуктов, эффекта может не ощутить. Выяснением этих деталей ученые планируют заняться в дальнейшем.

Текст: Анна Хоружая

Effects of Vitamin B6 (Pyridoxine) and a B Complex Preparation on Dreaming and Sleep by Denholm J. Aspy, Natasha A. Madden, and Paul Delfabbro in Perceptual and Motor Skills. Published April 2018.

doi:10.1177/0031512518770326

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Реснички, гидроцефалия и капризный белок

Учёные из Университета Дьюка выяснили, почему цереброспинальная жидкость в полостях мозга может накапливаться, приводя пациента к инвалидизации. Оказывается, для нормальной работы эпендимальных клеток, которые окутывают желудочки мозга изнутри и отвечают за циркуляцию ликвора, нужен транскрипционный фактор Foxj1, выработка которого может нарушаться из-за атак нейротропных вирусов. Подробности своих экспериментов авторы опубликовали в Nature Communications.

Гидроцефалия. Credit: radiopaedia


В мозге есть целая система ёмкостей с цереброспинальной жидкостью, и её объем достигает 170 мл. Ежедневно в желудочках мозга вырабатывается около 600-700 мл ликвора, который проходит через желудочковую систему, выходит в субарахноидальное пространство, уходит вниз, омывая спинной мозг, затем возвращается наверх и всасывается в пахионовых грануляциях паутинной оболочки мозга на уровне больших полушарий полушарий. Чтобы орган «чувствовал» себя нормально, жидкость должна циркулировать, что как раз обеспечивают эпендимальные клетки, по форме напоминающие морские анемоны. Направленное движение ресничек на мембране клеток перемещает ликвор и не дает ему застаиваться.

Как и все системы организма, эта под воздействием разных факторов тоже может выходить из строя, и тогда развивается гидроцефалия. Мешать току ликвора может какой-то механический фактор, перекрывающий узкие отверстия, соединяющие желудочки друг с другом или с субарахноидальным пространством, окружающим мозговые структуры извне. Но бывают и ситуации, когда такой «перегородки» нет, но жидкость всё равно накапливается и все равно внутренние емкости мозга расширяются. В таких случаях говорят о нормотензивной гидроцефалии.

Толком причины её пока неизвестны, но благодаря исследователям из Университета Дьюка эта «завеса тайны» немного приоткрылась. Они выяснили, что для нормального функционирования эпендимальных клеток постоянно требуется транскрипционный фактор Foxj1, которые обеспечивает их особую форму. Как только его концентрация снижается, клетки очень быстро теряют реснички и возвращаются к более ранней стадии развития. Соответственно, ток жидкости нарушается.

Ученые выяснили, что в нехватке Foxj1 могут быть виноваты нейротропные вирусы. Они в том числе поражают эпендиму, фактор перестает вырабатываться, и клетки полностью трансформируются из одной, нормальной формы в другую.

Интересно, что белок Foxj1 крайне хрупкий и разрушается всего лишь в течение двух часов, поэтому его постоянный синтез – залог здоровой работы эпендимы. И среди инструментов её саморегуляции есть фермент IKK2, который стимулирует воспроизводство транскрипционного фактора. Ряд же вирусов, типа вируса простого герпеса, способен блокировать IKK2, и тогда в работе системы начинаются сбои вплоть до её полной остановки, ведущей к накоплению ликвора в полостях мозга.

Исследователи также выяснили, что если вводить в желудочки «коктейль» из предшественников клеток мозга и факторов, стимулирующих выработку Foxj1, то равновесие быстро восстанавливалось, и клетки из неактивной, незрелой формы снова дифференцировались в анемоноподобную.

Состояние людей с гидроцефалией можно расценить как достаточно тяжелое, так как без вынужденной операции по шунтированию желудочков они быстро инвалидизируются. Клинически патология проявляется так называемой триадой Хакима-Адамса, в которую входят нарушения походки (неуверенность ходьбы, боязнь потерять землю из-под ног), недержание мочи и сильное когнитивное снижение. И, возможно, в дальнейшем появятся такие препараты, которые позволят поддерживать производство Foxj1 на должном уровне, чтобы эпендимальные клетки не «выходили из строя».

Теперь ученые задаются вопросом, для чего эволюция оставила людям такое неожиданное слабое место в, казалось бы, важнейшей для нормальной жизни системе обмена цереброспинальной жидкости.


Текст: Анна Хоружая

Uncovering inherent cellular plasticity of multiciliated ependyma leading to ventricular wall transformation and hydrocephalus by Khadar Abdi, Chun-Hsiang Lai, Patricia Paez-Gonzalez, Mark Lay, Joon Pyun & Chay T. Kuo in Nature Communications. Published April 2018.

doi:10.1038/s41467-018-03812-w

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Нейромолекулы: никотин

Никотин – одно из самых парадоксальных веществ. Несмотря на очевидный вред, курение считалось признаком мужественности, способом улучшения самочувствия и спортивных результатов. Почему так происходит, как никотин может вызвать рак, и стоит ли переходить на электронные сигареты? Давайте разберёмся в очередном выпуске нашего совместного с Институтом биоорганической химии РАН проекта «Нейромолекулы».

Реклама табака


Никотиновую зависимость привил в России Петр I. Великий реформатор без оглядки перенимал европейские обычаи. Начиная с XVII века табакокурение становится в России обычным делом, без которого не обходится не одна крупная встреча. Простые же люди предпочитают курить махорку (Nicotiána rústica), еще один вид пасленовых.

Никотин – алкалоид, который содержится в растениях семейства пасленовых (Solanaceae). Такие растения, как картофель, томат, баклажан и, в значительно большей степени, табак синтезируют никотин для защиты от насекомых. Никотин ядовит, поскольку способен блокировать синаптическую передачу, воздействуя на nAChR, что вызывает паралич и гибель насекомого.. По этой причине на основе никотина создаются инсектициды. К сожалению, схожим образом никотин действует и на рецепторы nAChR человека, вызывая зависимость.

Как долго мы знакомы?

Табак известен человечеству очень давно. Правда, цивилизацию, ставшую в итоге глобальной, это растение обходило до поры до времени стороной, так же как и привычные всем подсолнечник, картофель или томат. А всё потому, что изначально все эти растения – эндемики американского континента, и первыми с курением табака и приёмом никотина внутрь познакомились многочисленные цивилизации индейцев. По крайней мере, первым изображениям курящих индейцев майя уже более двух с половиной тысяч лет. Говорят, что сам Колумб связку подаренных ему табачных листьев выбросил за борт, не разобравшись в этом растении. Зато Христофор Колумб стал автором первого «табачного» названия на карте мира – остров Тобаго, ныне – часть страны Тринидад и Тобаго получил название в честь названия растения на одном из аравакских языков. Майясское же слово сик-ар, обозначающее процесс курения, гораздо позже вошло во многие языки мира в слова «сигара, сигарета, сигарилла».

Нельзя сказать, что табак был сразу же воспринят в Европе «на ура». Член экипажа «Санта-Марии», одного из трёх кораблей Колумба, Родриго де Херес, в 1501 году получил от инквизиции тюремный срок за то, что им якобы овладел дьявол, что выразилось в испускании моряком дыма изо рта. Как вы понимаете, де Херес просто оказался одним из первых в Европе курильщиков.

Первым активным пропагандистом табака (правда, не курения, а нюхания его) стал французский учёный и дипломат Жан Нико, который был послом в Португалии в 1559-1560-х годах. Именно он ввёл обычай нюхать табак при дворе Екатерины Медичи, убеждая всех, что нюхание табака помогает при головной и зубной боли. И именно его фамилия дала нашему герою.

Жан Нико


Открытие никотина

Примерно одновременно с Нико, в 1572 году, ученик Парацельса, французский алхимик Жак Гоори издал книгу Instruction sur l’herbe petum, в которой впервые упоминается перегонка листьев табака и «табачное масло». Веком позже, в 1660 году, другой француз, Николя Лефевр, в деталях рассказал, как получить никотин (тоже не очень чистый) в книге Traité de la chymie.

Тем не менее, впервые выделить чистый никотин и показать, что именно с ним связано действие табака смогли только в 1828 году германские химики Кристиан Вильгельм Посселт и Карл Людвиг Райманн. За это они даже получили ежегодный приз Гейдельбергского университета за лучшую работу. Кстати, именно тогда стало понятно, что никотин – жидкость (ну мы помним же про каплю никотина). Посселту и Райманну долго отказывались верить, потому что все известные химикам алкалоиды были кристаллическими. Перепроверяли долго, но результат оказался прежним – никотин в каплях, а не в кристаллах.

Структуру никотина устанавливали тоже долго. «Брутто-формулу» (С10Н14N2) вычислили в 1843 году, а до структуры дошли только полвека спустя.

Формула никотина


Первое убийство

Все хорошо знают, что капля никотина убивает лошадь. Сложно сказать, так ли это: ЛД50 (доза, при которой погибает половина контрольных животных) никотина для мышей равна 0,3 миллиграмма на килограмм веса, а для крыс – «целых» 50 милиграммов на тот же килограмм. То есть, токсичность его даже на близких видах различается в сотню раз. Считается, что для человека эта доза равна миллиграмму на килограмм живого веса. Если признать, что для лошадей токсичность никотина равна токсичности для человека, то на то, чтобы убить лошадь потребуется полграмма алкалоида. Это должна быть очень крупная капля.

Однако человек использует никотин для убийства уже более полутора веков. В 1850 году граф Ипполит Бокарме был обвинён в убийстве брата жены. Бельгийский химик Жан Жерве Стас не только сумел доказать, что граф отравил шурина, но и разработал метод анализа никотина, которым пользуются до сих пор. Но вернёмся к зависимости.

Жан Жерве Стас


Почему мы зависимы?

Рецепторы nAChR — это белки, очень сложно устроенные. Они располагаются в мембране клеток. Функция этих рецепторов заключается в проведении положительно заряженных ионов с наружи клетки внутрь, в ответ на присоединение к рецептору молекулы ацетилхолина. Поэтому рецепторы nAChR относятся к классу так называемых лиганд-зависимых ионных каналов. Рецепторы nAChR широко распространены в нервной системе, где они участвуют в передачи сигналов между нейронами и между нейроном и мышечным волокном во время мышечного сокращении. Молекулы никотина и ацетилхолина имеют общие черты, поэтому никотин «прикидывается» ацетилхолином и связывается с рецептором nAChR. Постоянное присутствие в организме никотина имеет несколько неприятных следствий. С одной стороны, снижается чувствительность рецепторов к никотину и ацетилхолину, с другой стороны, число рецепторов в клетках увеличивается. По всей видимости, никотин играет определенную роль в системе вознаграждения, контролируемой нейромедиатором дофамином. Совокупность всех этих процессов приводит к тому, что резкий отказ от приема новых доз никотина вызывает дискомфорт и служит мотивом для развития привычки.

Вызывает ли никотин и рак?

Долгое время nAChR находили только в нейронах, и считалось, что никотин влияет исключительно на нервную систему. Но со временем повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и рака легких у курильщиков стал очевиден. Ответственность возложили не столько на никотин, сколько на тысячи веществ, содержащихся в табачном дыме. Особую известность получили табак-специфичные канцерогенные нитрозамины NNN и NNK. Однако сейчас известно, что nAChR есть практически в любых клетках организма, в том числе и в клетках раковых опухолей. Кроме того, насчитывается 12 типов рецепторов nAChR. Активация рецепторов разных типов вызывает различные, иногда противоположные эффекты. Например, nAChR α7-типа стимулирует рост раковых опухолей, а nAChR α4β2 типа, напротив, замедляет рост клеток опухоли. К несчастью, хроническое воздействие никотина приводит как раз к инактивации nAChR α4β2-типа. Молекулярные причины этого лежат, вероятно, в более сильном сродстве к рецептору никотина по сравнению с ацетилхолином. Таким образом, развитие онкологических заболеваний может спровоцировать нарушение естественного баланса межклеточной коммуникации, в которой участвуют наши рецепторы. Что же касается канцерогенных нитрозаминов NNN и NNK, то они способны вызвать еще больший дисбаланс поскольку проявляют в сотни и в тысячи раз боле сильное сродство к рецептору, чем ацетилхолин. [1]

Электроника спасет от рака?

Несколько лет назад на табачном рынке появился новый продукт – электронные сигареты. Вначале они позиционировались как способ избавления от никотиновой зависимости, но в результате стали лишь новым популярным способом доставки никотина в организм, породив субкультуру вейперов. Часто можно встретить утверждения о полной, 100% безвредности «парения» и никотина. На самом деле это не верно. Исследования установили, что, хотя электронные сигареты гораздо менее вредны, чем табак, говорить о полной безопасности для здоровья не приходится. Во-первых, сам никотин, как сказано выше, может приводить к развитию раковых заболеваний. Во-вторых, полипропиленгликоль, содержащийся в e-жидкости, при нагревании образует канцерогенный пропиленоксид, который, кстати, используется при производстве пластмассы, растворителей и моющих средств. В-третьих, в электронных сигаретах также обнаруживаются табак-специфичные нитрозамины NNK и NNN, хотя и в значительно меньшем количестве, чем в обычных сигаретах. Опасность вызывает и то, что рынок электронных сигарет и сопутствующих веществ особо не регулируется [2].

Литература:

1.Schuller HM. Is cancer triggered by altered signalling of nicotinic acetylcholine receptors? Nat Rev Cancer. 2009 Mar;9(3):195-205.

2. Grana R, Benowitz N, Glantz SA. E-cigarettes: a scientific review. Circulation. 2014 May 13;129(19):1972-86.


Текст:

Алексей Паевский, главный редактор портала «Нейроновости»,

Михаил Шулепко, научный сотрудник Института биоорганической химии РАН

Нейромолекулы: «гормон счастья» серотонин

Пасмурные осенние дни вгоняют вас в депрессию? Хочется забиться в теплый угол и ничего не делать? Возможно, вам просто не хватает серотонина. Именно к такому выводу можно прийти, перейдя по некоторым ссылкам, которые выдаёт Яндекс на поисковый запрос «серотонин». Так ли это? Давайте разбираться в новом выпуске нашего совместного с Институтом биоорганической химии РАН проекта! 

Serotonin-Spartan-HF-based-on-xtal-3D-sf-web

С точки зрения химии серотонин или 5-гидрокситриптамин – производное аминокислоты триптофана. Неудивительно, что эта кислота и есть сырьё для синтеза серотонина в организме человека. Этот процесс, управляемый двумя ферментами, происходит в телах (соме) нейронов. Как и многие другие нейромолекулы, серотонин совмещает функции нейромедиатора и гормона. Сначала поговорим о его медиаторной ипостаси.

Serotonin-skeletal

Серотонин — нейромедиатор

Мы помним из предыдущих текстов, что нейромедиаторы – это сигнальные вещества, выбрасываемые одной нервной клеткой в щель в месте сближения с другой клеткой – синапсе. Медиатор может приводить к возбуждению нервного импульса в клетке-адресате – тогда он будет называться возбуждающим, а может, наоборот, блокировать проведение этого же импульса – тогда его называют тормозным.
Реакция клетки-адресата зависит от типа рецепторов, находящихся на её поверхности. Белки-рецепторы способны точно распознать молекулы медиатора и сообщать об этом клетке. По своему устройству рецепторы делятся на два больших типа: ионотропные и метаботропные. Ионотропный рецептор – это белковый трубчатый канал в мембране клетки, открывающийся в момент активации медиатором и пропускающий внутрь ионы определённого типа. Например, ионы натрия (Na+) или хлора (Cl). Эти ионы приносят в клетку дополнительный заряд. Изменение заряда на мембране и влечёт за собой каскад необходимых реакций внутри клетки.
Метаботропные же рецепторы не имеют ионных каналов. Вместо этого в покое они связаны с G-белком. Их предназначение — в ответ на связь с медиатором изменить свою структуру, при этом активировав сцепленный с ними G-белок (отсюда их второе название: GPCR – G-Protein Coupled Receptors). «Спущенный с цепи» G-белок запускает в клетке целую лавину необходимых реакций, приводя к генерации или, наоборот, затуханию нервного импульса.
Такой разносторонний 
История открытия серотонина очень непроста. В 1935 году известный итальянский химик и фармаколог Витторио Эрспамер выделил из слизистой кишечника необычное вещество, которое сокращало гладкую мускулатуру. Два года спорили на тему того, это адреналин или какое-то совсем новое вещество, и только потом итальянский учёный смог показать, что его субстанция — неизвестный науке амин. Так что в 1937 году появилось новое вещество — энтерамин.

Vittorio_Erspamer

Следующая серия серотонинового сериала состоялась через десять лет. В 1947 году его выделили из сыворотки крови и описали в качестве мощного сосудосуживающего соединения. Точнее — не так. В 1947 году из сыворотки крови выделили некое вещество, которое сужало сосуды. Годом позже вторичный первооткрыватель вещества назвал его серотонином и предложил его химическую формулу, которую доказали направленным синтезом три года спустя.

В 1952 году стало понятно, что энтерамин и серотонин — одно и то же вещество. Еще год спустя нейрофизиолог Ирвин Пейдж и Бетти Твэрег обнаружили серотонин в мозге. Так началась история серотонина как нейромедиатора. Как он работает. Очень скоро стало понятно, что действие этого вещества на ткани опосредуется как минимум двумя видами белков-рецепторов: одни из них расположены на гладких мышечных волокнах и блокируются под действием ЛСД (диэтиламидом Д-лизергиновой кислоты), другие расположены в нервной системе и не чувствительны к ЛСД, зато блокируются морфином. Так в научном обороте появились два первых типа рецепторов серотонина — «Д» и «М»-рецепторы.
Серотониновое многообразие 
К 1986 году, когда стало понятно, что рецепторные системы производного триптофана гораздо более разнообразны, чем считалось ранее, наконец, учёные мужи решили заново их классифицировать [2]. На сегодняшний день известно уже целых 14 типов серотониновых рецепторов, относящихся к семи разным семействам. При этом ионными каналами являются только серотониновые рецепторы класса 3 (5-HT3-рецепторы, сокращение от 5-гидрокситриптамин). Все же остальные типы 5-НТ рецепторов — метаботропные, сопряжены с G-белками.
Получается, что серотонин относится одновременно и к тормозным, и к возбуждающим медиаторам нервной системы. Его выброс может как блокировать, так и активизировать передачу нервных импульсов — всё зависит лишь от типа рецептора на поверхности клетки-мишени. Роль серотонина в мозге фантастически многогранна. Различные типы рецепторов к нему отвечают за самые разнообразные функции, участвуя в контроле эмоций, работе памяти и мышления.
В мозге есть целая серотониновая система, чем-то похожая на дофаминовую и включающая в себя нервные клетки, управляемые преимущественно одним типом медиатора. Её центральный компонент — это ядро шва, лежащее в середине ствола мозга. Отростки его серотониновых нейронов, входя в состав ретикулярной формации, расходятся практически во все части ключевого органа центральной нервной системы. Пожалуй, теснее всего ретикулярная формация связывает серотониновую сеть с дофаминовой, участвуя через неё в формировании ритма сна и бодрствования.
В рамках нашей статьи просто невозможно подробно рассказать о всех функциях серотонина, но о некоторых не упомянуть просто невозможно. Ионотропные серотониновые рецепторы 5HT3–типа в составе нервной системы, а так же в стенках кишечника участвуют в регуляции перистальтики и в сокращениях гладкой мускулатуры желудка при рвоте. Антагонисты 5HT3 рецепторов – трописетрон и ондансетрон — используются в качестве противорвотных средств при радио- и химиотерапии.

4IAR

Метаботропные серотониновые рецепторы 5-HT2A–типа работают на поверхности нейронов префронтальной коры, а также голубого пятна. Особенно велика их плотность на пирамидных нейронах коры. Активность этих зон мозга связана с формированием сознания и процессами мышления. Их возбуждение играет центральную роль в появлении зрительных галлюцинаций под действием психоделиков ЛСД, мескалина и псилоцибина [3]. Однако, полностью механизм действия этих галлюциногенов ещё не изучен и, без сомнения, захватывает другие рецепторные системы.
Ну и, наконец, самое важное: практически все типы серотониновых рецепторов (как и дофаминовых) участвуют в регуляции эмоций и настроения. При этом снижение их активности или количества напрямую ассоциируется с депрессией и чувством подавленности. Как же улучшить настроение, если вконец замучила осенняя апатия? Очевидно, что работа рецепторов зависит от количества серотонина в синапсах. А оно, в свою очередь, зависит от баланса между выбросом серотонина и его удалением из синапса через расщепление или повторный захват внутрь нейрона.
За эти процессы отвечают ферменты моноаминоксидаза (МАО) и серотониновый транспортёр. Почти все коммерчески доступные антидепрессанты — блокаторы одного из этих двух белков, повышающие концентрацию серотонина в межнейронном пространстве (4,5).
Серотонин как гормон 
Разносторонность серотонина в качестве медиатора поражает, но в качестве гормона он имеет ещё больше функций. Гормоны принципиально отличаются от медиаторов тем, что выделяются не в синаптическую щель между отростками двух нейронов, а прямо в кровь или тканевую жидкость. Так что называть серотонин (равно как и дофамин) «гормоном счастья» — неправильно. Как результат, они разносятся на расстояние от места выделения и действуют сразу на множество клеток.
Таким образом, вездесущий серотонин умудряется приложить руку к регуляции перистальтики гладких мышц кишечника, работе поджелудочной железы, свёртываемости крови, развитию плода, воспалению, регуляции тонуса мышц матки и гладкой мускулатуры сосудов и даже в модификации белков. Многогранный и абсолютно необходимый, серотонин стал в ходе эволюции одной из самых универсальных сигнальных молекул организма млекопитающих.
Открыты и изучены десятки процессов, где он выступает в качестве самого непосредственного участника. И без сомнения, это ещё только начало.
Текст: Дмитрий Лебедев, Институт биоорганической химии РАН
1. Rapport, M. M., Green, A. A., & Page, I. H. (1947). Purification of the substance which is responsible for the vasoconstrictor activity of serum. In Federation proceedings (Vol. 6, No. 1 Pt 2, p. 184). 
2. Lummis, S. C. (2012). 5-HT3 receptors. Journal of Biological Chemistry, 287(48), 40239-40245. 
3. Halberstadt, A. L. (2015). Recent advances in the neuropsychopharmacology of serotonergic hallucinogens. Behavioural brain research, 277, 99-120. 
4. Yanez, M., Fernando Padin, J., Alberto Arranz-Tagarro, J., Camiña, M., & Laguna, R. (2012). History and therapeutic use of MAO-A inhibitors: a historical perspective of mao-a inhibitors as antidepressant drug. Current topics in medicinal chemistry, 12(20), 2275-2282. 
5. Zohar, J., & Westenberg, H. G. M. (2000). Anxiety disorders: a review of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatrica Scandinavica, 101(S403), 39-49.

Нейромолекулы: конотоксины

Сегодня мы с вами в совместном проекте с Институтом биоорганической химии РАН снова будем вести разговор о ядах. И на очереди – конотоксины, которые приходят в медицинскую индустрию со «дна морского» и успешно служат в борьбе с болью, при этом представляя собой мощнейший яд. Вот такой симбиоз жизни и смерти. Но что же даёт ему подобную «безграничную силу?»
Тихий убийца
Эта группа нейроактивных молекул объединяет пептиды длиной 10-30 аминокислотных остатков, которые, как правило, «завязаны в узел» с помощью дисульфидных связей. Конотоксины производятся в природе ядовитыми железами моллюсков рода Conus (см. рис.1).
kono1
Эти моллюски ведут хищный образ жизни, однако, будучи мягкотелыми и очень медлительными (ведь это по сути просто морские улитки), не могут позволить себе такую роскошь, чтобы догонять добычу и закусывать её зубами до смерти, как, например, делают это акулы. Поэтому для защиты и нападения они выработали стратегию тихих убийц, действующих из засады. Как только моллюск видит потенциальную жертву, он выбрасывает в неё специальный гарпун, смазанный ядом (рис. 2).
kono2
Яд некоторых конусов смертельно опасен для человека. Неопытный дайвер где-нибудь в Австралии легко может взять красивого моллюска в руки и получить по ним гарпуном. В этом случае до полной остановки дыхания у незадачливого ныряльщика в запасе есть всего несколько десятков минут. За это время необходимо найти ближайший аппарат для искусственной вентиляции легких, что в море сделать не очень то и просто.
Палитра на любой вкус
Конотоксины, содержащиеся в ядах различных видов конусов, по модальности своего действия делятся на несколько групп:
• α-конотоксины, ингибирующие (подавляющие) никотиновые ацетилхолиновые рецепторы;
• δ-конотоксины, ингибирующие инактивацию, то есть мешающие вовремя «выключиться» потенциал-чувствительным натриевым каналам;
• κ-конотоксины, нацеленные на калиевые каналы;
• μ-конотоксины, «выключающие» натриевые каналы;
• ω-конотоксины, ингибирующие потенциал-чувствительные кальциевые каналы N-типа.
Конотоксины из последней группы получили в медицине применение в качестве мощных обезболивающих. Один препарат на основе ω-конотоксина MVIIA (Рис. 3) даже одобрен для применения, а ещё несколько препаратов находятся на стадии испытаний.
kono3
Лекарство в капле яда
Чем заинтересовал медиков токсин из морских улиток? Этот пептид блокирует потенциал-чувствительные каналы в мембранах некоторых нейронов, в результате чего в синапсах, которые этими нейронами образуются, затрудняется выброс нейромедиаторов боли: субстанции P, CGRP и глутаминовой кислоты. Таким образом обеспечивается обезболивание в 100-1000 раз более сильное, чем после опиоидных анальгетиков. При этом не возникает признаков привыкания к препарату, что особенно важно, так как привыкание к мощным опиатным анальгетикам само по себе — серьёзная проблема.
Так что конотоксины наряду с ботулиническим токсином представляют собой удачный пример «трансфера» убийственных технологий природы в медицинскую отрасль для помощи людям.
#нейромолекулы
#ИБХ
Денис Кудрявцев, научный сотрудник Лаборатории лиганд-рецепторных взаимодействий Института биоорганической химии РАН.