Первое лекарство на основе РНК-интерференции получило «зелёный свет» от FDA

Американское управление по контролю за оборотом пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрило для клинической практики первое в истории лекарство, основанное на методе РНК-интерференции. Символично, что первым заболеванием, на которое направлен препарат патисиран  компании Alnylam Pharmaceuticals, одобренный FDA, стало неврологическое заболевание. Конкретно – полинейропатия, связанная с наследственным амилоидозом, вызванным накоплением транстиретина (hATTR — hereditary transthyretin-mediated amyloidosis). Правда, препарат пока одобрен только для взрослых пациентов.

Гистологический препарат лимфатического узла с амилоидозом, окрашенный конго красным


Что такое hATTR? В норме белок транстиретин или TTR (раньше он назывался тироксинсвязывающий альбумин) работает молекулярным транспортом, перенося гормон щитовидной железы тироксин и витамин ретинол. Отсюда и название – транс-ти-ретин (транспорт тироксина и ретинола). Однако из-за мутации нарушается вторичная и третичная структуры белка, и в нервных клетках по всему телу образуются амилоидные бляшки, накопления белковых пакетов неправильного транстиретина. В итоге – дегенерация нервных клеток по всему организму. Очень похоже на болезнь Альцгеймера, правда?

 

Молекула транстиретина


Что же делает патисиран? Он использует открытие, за которое Эндрю Файер и Крэйг Мелло получили в 2006 году Нобелевскую премию по физиологии или медицине. А именно – явление РНК-интерференции.

Для того, чтобы понять, как это работает, нам нужно вспомнить, что все белки собираются по инструкции, которая «прописана» в ДНК. Процесс синтеза белка начинается с копирования этой инструкции на матричную РНК, которая затем выходит из ядра в клетку, связывается с рибосомой, которая уже по этой инструкции и «собирает» белок. Собственно говоря, это и называется экспрессией гена – процесс превращения информации, закодированной в «буквах» нуклеотидов в последовательность аминокислот белка. Если в инструкции есть «опечатка» – мутация, у нас получается «неправильный» белок. В случае с ТТR это может привести к амилоидозу. Значит, нам нужно подавить экспрессию мутантного гена.

Как мы помним, матричная РНК – одноцепочечная, двуцепочечная у нас – ДНК. При РНК-интерференции (которая, на самом деле, тоже «подсмотрена» в живой природе – так клетки защищаются от вирусов, заставляющих их производить «чужой» белок) используется специальная двуцепочечная «антисмысловая» РНК, которая затем режется специальным ферментом Dicer на короткие фрагменты  двуцепочечных малых интерферирующих РНК (siRNA), одна половинка которой «направляет» особый комплекс RISC, который «сажает» вторую половинку на нужную нам матричную РНК, которая в итоге разрезается специальным белком Argonaute. Как результат – экспрессии гена не происходит, мутантный белок не синтезируется.

Препарат, одобренный FDA содержит в себе уже готовые мини-молекулы siRNA против матричной РНК мутантного транстиретина. Как сообщается, побочные эффекты от препарата не были связаны с самим препаратом, а только с методом его введения (укол в вену). Поэтому-то и одобрение получилось достаточно быстрым и не таким драматическим, как одобрение CAR-T-терапии, где понадобилось присутствие юной пациентки, исцеленной от рака.

«Наше одобрение [патиссирана] стало частью более широкой волны достижений, которые позволяют нам лечить болезнь, фактически нацеливаясь на первопричину, позволяя нам остановить или обратить вспять состояние, а не только замедлять его прогрессирование или лечить его симптомы. В сегодняшнем случае последствия заболевания вызывают дегенерацию нервов, которая может проявляться болью, слабостью и потерей подвижности, — говорит чиновник FDA, доктор Скотт Готлиб. — Новые технологии, такие как ингибиторы РНК, которые изменяют генетические факторы болезни, имеют большой потенциал для преобразования медицины.  Поэтому теперь  мы можем лучше противостоять мучительным болезням и даже излечивать их. Мы стремимся продвигать научные принципы, которые позволяют эффективно разрабатывать и пересматривать безопасные, эффективные и новаторские методы лечения, которые могут изменить жизнь пациентов».


Текст: Алексей Паевский

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Пауки помогут вылечить детскую эпилепсию

Устойчивую форму эпилепсии, которая дает знать о себе еще в младенчестве, смогли вылечить с помощью яда пауков-птицеедов, которые обитают в Республике Того (Африка). Нейротоксин узкого действия смог предотвратить распространение патологической активности по клеткам мозга. Подробности исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Паук Heteroscodra maculata. Credit: mirpaukov.ru


Одна из причин эпилептической активности мозга в младенчестве, которая не поддается другим методам лечения – синдром Драве. Это генетическая патология, из-за которой неправильно работают потенциал-зависимые натриевые ионные каналы в мембране нейронов, что вызвано мутацией в гене SCN1A. Натрия в нервные клетки при этом заходит слишком много, он повышает порог возбудимости, и нейроны начинает бесконтрольно генерировать импульсы, приводя к эпилептическим припадкам.

Патологией страдают примерно 1,4 процента детей до 15 лет, у которых диагностирована эпилепсия, причем мутацию находят лишь у 80 процентов. В первые месяцы жизни недуг не дает о себе знать, но уже к году показывают полную клиническую картину в виде неконтролируемых и непрогнозруемых приступов эпилепсии, которые ухудшают сон и умственное развитие

Исследователи из Квиндслендского университета в Австралии определили, что на натриевые ионные каналы, которые кодируются геном SCN1A, влияет гетероскодратоксин-1 (Hm1a), в большом количестве содержащийся в яде пауков-птицеедов Heteroscodra maculata. Он блокирует поступление в клетку натрия, и, тем самым, выводит из строя нормальные нейроны, но нормализует работу нейронов с патологическими ионными каналами.

Ученые провели ряд экспериментов при участии мышиной модели синдрома Драве. В группе с патологией было девять животных, и у шести из них благодаря инъекции нейротоксина улучшилось состояние – у них сильно облегчилась тяжесть приступов и нормализовалась работа натриевых каналов.

«Миллионы лет эволюции усовершенствовали яд пауков для того, чтобы он действовал на одни ионные каналы и не трогал другие, поэтому полученные из него медикаменты сохраняют природную точность», – отмечает Гленн Кинг (Glenn F. King), один из ведущих авторов работы.

Теперь авторы планируют разрабатывать на основе паучьего яда лекарство, которым врачи смогут помогать пациентам с редкой генетической патологией и купировать эпилептические приступы.


Текст: Анна Хоружая

Selective NaV1.1 activation rescues Dravet syndrome mice from seizures and premature death by Kay L. Richards, Carol J. Milligan, Robert J. Richardson, Nikola Jancovski, Morten Grunnet, Laura H. Jacobson, Eivind A. B. Undheim, Mehdi Mobli, Chun Yuen Chow, Volker Herzig, Agota Csoti, Gyorgy Panyi, Christopher A. Reid, Glenn F. King, and Steven Petrou in Proceedings of the National Academy of Sciences. Published August 2018.

https://doi.org/10.1073/pnas.1804764115

 

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Новый препарат против мигрени выходит в продажу

Каждый шестой житель планеты страдает от мигрени. Эта болезнь стоит на третьем месте в мире по распространенности, но лекарства, которое бы раз и навсегда избавило человека от нее, до сих пор не найдено. Единственный выход – заниматься профилактикой и принимать те препараты, которые за счет точного воздействия на одно или несколько из ее звеньев позволяют сократить количество приступов. Один из первых таких препаратов на днях одобрило Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Richard MacCormack, «Silent Scream»


Перед всем мировым научным сообществом, которое занимается изучением и лечением мигрени, стоит несколько задач – во-первых, найти все элементы, запускающие каскад мигренозного приступа, и пытаться разными способами их блокировать, а, во-вторых – разработать максимально эффективные способы профилактики и превентивной терапии, то есть те методы, которые не дадут болезни войти в активную фазу. Уже известно, что во время мигрени падает уровень дофамина в мозге, а уменьшить интенсивность боли помогает электростимуляция, для которой даже разработали специальный беспроводной пластырь. Кроме того, создано и одобрено для применения приложение для iPhone, которое сможет предупредить пользователя о надвигающихся головных болях.

Однако, лекарственных препаратов, которые бы эффективно помогали, подавляя патологические звенья болезни, до недавнего времени не существовало. В ноябре 2017 года в журнале New England Journal of Medicine, наконец, вышла работа, которая сообщала об успешно завершенной III фазе клинических испытаний препарата эренумаб (STRIVE) на основе моноклонального антитела, который совместно разработали компании Амген и Новартис.

Исследователи сообщили, что после шести месяцев приема эренумаба в дозировках 70 и 140 мг количество дней с мигренью в месяц у испытуемых сократилось наполовину. И теперь FDA разрешило вывести на рынок это лекарство под торговым названием Аймовиг (Aimovig).

Аймовиг блокирует рецептор кильцитониноподобного пептида (CGRP-R) – нейромедиатора, который вырабатывается периваскулярными волокнами тройничного нерва (Vпара черепномозговых нервов), нейронами спинного мозга и клетками периферической нервной системы. CGRP играет самую непосредственную роль в развитии мигренозных приступов, о чем появились предположения в 1980-е годы, а стало известно достоверно более десятилетия назад.

В трех сериях испытаний препарата численностью 955, 577 и 667 человек соответственно с эпизодическими приступами (от 4 до 14 в месяц) исследователи доказали, что лекарство при длительном приеме (3 и 6 месяцев) не только борется с мигренью, сокращая число «болевых» дней в среднем на 2,5 и значительно снижая интенсивность головной боли, но и не имеет серьезных побочных эффектов, кроме, разве что, раздражения в месте инъекции.

В данный момент завершают клинические фазы исследований похожих лекарственных средств или ждут одобрения FDA еще три фармакологические компании: Alder Biopharmaceuticals, Eli Lilly и Teva Pharmaceutical Industries. А это значит, что вскоре на рынке антимигренозных препаратов появится конкуренция, и их стоимость станет более доступной для пациентов. Сейчас цена разовой месячной дозы Аймовига в США составляет 575$, а стоимость годичного лечения достигает 6 900$.

Текст: Анна Хоружая

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Нейростарости: парацетамол, беременность и трудные дети

У препарата, известного под названием парацетамол или ацетаминофен, появились новые проблемы. Мы уже писали о том, что приём этого препарата снижает эмпатию, или о том, что употребление парацетамола во время беременности оказалось связано с проявлением признаков аутистического спектра у мальчиков, и для обоих полов — с проблемами в отношении внимания и связанных с гиперактивностью симптомов. И вот – ещё одно исследование, подтверждающее опасность приёма препарата беременными (и, одновременно, вроде как разрешающее принимать его после родов).


Новая статья, опубликованная в JAMA Pediatry,  представляет работу Эви Стерджиакули (Evie Stergiakouli) и коллег из Университета Бристоля. В этом исследовании авторы использовали данные  7796 матерей из Лонгитюдного сследования родителей и детей Avon (Avon Longitudinal Study of Parents and Children).

В этом исследовании учёные выделили три группы матерей: принимавших парацетамол на 18-й неделе беременности, принимавших его на 32-й неделе беременности и данные 6916 и 3454 партнеров, принимавших парацетамол постнатально. Кроме этого, авторы изучали данные о поведенческих проблемах их детей в семь лет.

Оказалось, что постнатальный приём парацетамола не связан с повышением риска поведенческих проблем, а вот приём во время беременности…

И употребление на 18-й, и на 32-й неделе привело к повышенному риску поведенческих проблем и гиперактивности. Вдобавок к этому, приём парацетамола на 32-й неделе увеличил риск эмоциональных проблем и «общих трудностей» у ребёнка.

Впрочем, авторы предлагают всегда взвешивать риск осложнений жара и лихорадки и риск возникновения поведенческих проблем у ребёнка.


Текст: Алексей Паевский

Association of Acetaminophen Use During Pregnancy With Behavioral Problems in Childhood: Evidence Against Confounding

Evie Stergiakouli, PhD; Anita Thapar, FRCPsych, PhD; and George Davey Smith, MD, DSc

JAMA Pediatrics. Published online August 15 2016 doi:10.1001/jamapediatrics.2016.1775

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Препарат против рассеянного склероза может стать обезболивающим

Исследователи из Медицинской школы Университета Сент-Луиса обнаружили, почему многие пациенты с множественной миеломой испытывают сильную боль при лечении бортезомибом — противораковым лекарственным препаратом. И нашли средство, которое облегчит лечение. Исследование, опубликованное в журнале Experimental Medicine, доказывает, что препарат, уже одобренный для лечения рассеянного склероза, смягчает болевой эффект и позволяет пациентам с миеломой успешно завершить лечение.

Credit: public domain


Нейропатическая боль при химиотерапии — распространенный и болезненный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Это нежелательное последствие лечения может заставить пациентов вовсе прекратить его, либо сильно снизить качество жизни пациента в ремиссии, поскольку боли могут сохраняться на протяжении нескольких лет.

«Решение этой проблемы представляет серьезную клиническую необходимость, потому что высокая эффективность терапии онкологических заболеваний привела к тому, что в Соединенных Штатах появилось почти 14 миллионов людей, перенесших рак, многие из которых страдают от долгосрочных побочных эффектов своих лекарственных препаратов»,  говорит Даниэла Сальвемини (Daniela Salvemini), профессор фармакологии и физиологии в Школе медицины Университета Сент-Луиса.

Бортезомиб, который широко используется для лечения множественной миеломы и мантийноклеточной неходжкинской лимфомы, вызывает побочные эффекты у более чем 40 процентов пациентов, но причины этого неясны. Известно, что биоактивные метаболиты сфинголипидов, которыми особо богата нервная ткань — это мощные сигнальные молекулы, а их небольшие модификации оказывают значительное влияние на передачу сигналов.

По сравнению с контрольным животным (слева), спинной мозг «пролеченный»  бортезомибом (в центре), показывает больнее количество активированных астроцитов (зеленый). Эффект от бортезомиба предотвращается препаратом от рассеянного склероза, финголимодом (справа).  Credit: Stockstill et al., 2018


Чтобы выяснить, как взаимосвязаны эти два явления, ученые провели множественный анализ сфинголипидной активности (LC-ESI-MS / MS) одним из методов жидкостной хроматографии — электрораспылением. Это широко распространенный метод химического анализа сочетающий в себе физическое разделение жидкостной хроматографии  с масс-спектрометрией, суть которого в том, что жидкостная хроматография разделяет смеси нескольких компонентов, а масс-спектрометрия обеспечивает структурную идентичность отдельных компонентов с высокой чувствительностью. Таким образом можно найти точную формулу искомого вещества.

Сальвемини и коллеги обнаружили, что бортезомиб ускоряет производство одного из классов молекул — сфинголипидов, которыми богата нервная ткань. Именно их ранее связывали с нейропатической болью. В спинном мозге крыс, которым давали бортезомиб в лекарственных целях, накапливались два метаболита сфинголипидов: сфингозин 1-фосфат и дигидросфингозин 1-фосфат. С них и начиналось проявление признаков нейропатической боли. Купирование производства этих молекул предотвращало развитие у животных нейропатических побочных эффектов  в ответ на бортезомиб.

Как выяснилось, эти два вещества способны активировать белок рецептора клеточной поверхности, называемый S1PR1. Ученые установили, что из-за активации S1PR1, находящихся на поверхности глиальных клеток — астроцитов — развивается болевой эффект. Это, в свою очередь, приводит к нейровоспалению и усиленному выделению раздражающего нейромедиатора глутамата.

Препараты, подавляющие S1PR1, также не приводили в развитию нейропатической боли в ответ на бортезомиб. И одним из таких лекарственных средств стал финголимод (препарат, используемый для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, — прим. ред.). Пациенты, принимающие это лекарство, избавлялись от изнуряющих болей, и при этом, что важно, оно никак не препятствовало способности бортезомиба убивать клетки миеломы.


Текст: Ирина Помеляйко

Dysregulation of sphingolipid metabolism contributes to bortezomib-induced neuropathic pain by Katherine Stockstill, Timothy M. Doyle, Xisheng Yan, Zhoumou Chen, Kali Janes, Joshua W. Little, Kathryn Braden, Filomena Lauro, Luigino Antonio Giancotti,  View ORCID ProfileCaron Mitsue Harada, Ruchi Yadav, Wen Hua Xiao, Jack M. Lionberger, William L. Neumann, Gary J. Bennett, Han-Rong Weng, Sarah Spiegel, Daniela Salvemini in Experimental Medicine. Published April 2018

DOI: 10.1084/jem.20170584

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Лекарства против Альцгеймера: ещё одна попытка, новая мишень

Неудачи в клинических испытаниях «прорывных» препаратов против болезни Альцгеймера стали уже притчей во языцех (вот небольшойобзор провалов препаратов). Однако попытки найти «волшебную пулю» по определению Эрлиха продолжаются. Новая работа исследователей из Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе предлагает новый путь борьбы с заболеванием. Одна небольшая молекула может остановить распространение токсичных агрегатов тау-белка. Статья опубликованав журнале Biochemical and Biophysical Research Communications.

Комплекс камбинола с nSMase2


Новизна работы калифорнийских исследователей в том, что они сосредоточились на совсем ином молекулярном пути, который отвечает не за формирование агрегатов тау-белка, а за их распространение от клетки к клетке.

Эксперименты, проведенные на культурах клеток in vitro показывают, что очень небольшая молекула вещества под названием камбинол дозозависимо блокирует фермент нейтральную сфингомиелиназу 2 (nSMase2) и одновременно подавляет формирование внеклеточных везикул – липидных пузырьков, которые транспортируют тау-агрегаты от нейрона к нейрону.

Формула камбинола и его действие


Конечно, мы все помним, что на моделях заболевания работали многие препараты, позже проваливаясь в клинических испытаниях. Однако, работа калифорнийцев –  это все равно новый путь борьбы с заболеванием.

«Более 200 молекул были протестированы в качестве терапии болезни Альцгеймера в клинических испытаниях, и ни одна из них еще не достигла уровня «святого Грааля»,  – сказал Джон Варгезе, старший автор исследования.  – В нашей статье описан новый подход к замедлению прогрессирования заболевания, показывающий возможность ингибирования распространения патологических форм тау-белка».


Текст: Алексей Паевский

Suppression of tau propagation using an inhibitor that targets the DK-switch of nSMase2

Tina Bilousovaa, Chris Eliasa,  Emily Miyoshib, Mohammad Parvez Alama, Chunni Zhu,Jesus Campagna, Kanagasabai Vadivel, Barbara Jagodzinska, Karen Hoppens Gylys , Varghese John

Biochemical and Biophysical Research Communications

Volume 499, Issue 4, 23 May 2018, Pages 751-757

https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.03.209

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Нейростарости. Лучше, чем морфин

«Есть вещи и похуже морфия, но лучше нет», — говорил бессмертный Мастер, Михаил Булгаков. Но наука и медицина идут вперёд, и лекарство лучше морфина теперь, вероятно, будет. Пептидный препарат воспроизводит обезболивающее действие наркотика на опиоидные рецепторы мозга, при этом не вызывая привыкания.

 

Мю-опиоидный рецептор


Исследование, опубликованное в Neuropharmacology, провели учёные из Тулейнского Университета и Системы Здравоохранения Ветеранов Юго-Восточной Луизианы (США) (Southeast Louisiana Veterans Health Care System), посвящено разработке нового обезболивающего препарата. Лекарство имеет силу морфина, но при этом не будет вызывать привыкания и обладает в разы меньшими побочными эффектами.

Опиоидные анальгетики и, в частности, морфин действуют на мю-, каппа- и дельта-рецепторы подобно естественным аналогам опиатов — эндорфинам. При использовании морфина в качестве обезболивающего средства у больных с сильными хроническими болями имеется высокий риск злоупотребления лекарственным средством, так как помимо обезболивающего эффекта морфин обладает способностью вызывать эйфорию. Также высокие дозы морфия могут вызывать нежелательные побочные эффекты: торможение перистальтики желудочно-кишечного тракта, угнетение дыхания, аллергические реакции, нарушения координации, и в итоге толерантность к препарату. Именно поэтому для достижения нужного эффекта приходится время от времени увеличивать дозу. Особенно опасны побочные эффекты для пожилых пациентов.

Учёные исследовали действие нескольких видов подобных эндоморфинам пептидов, которые они получили методом биоинженерии. В эксперименте новый препарат показал значительный длительный обезболивающий эффект без угнетения дыхания у животных. При использовании морфия для достижения такого же результата приходилось вводить бóльшую дозу, от чего дыхание заметно тормозилось. Также препарат эндоморфина не приводит к толерантности (устойчивости) и не активирует воспалительный ответ у глиальных клеток, который наблюдают при использовании морфина.

«Новый препарат показал беспрецедентную способность к обезболиванию при совершенно небольшом количестве побочных эффектов», — воодушевленно отмечает старший исследователь Джеймс Задина, профессор медицины, фармакологии и неврологии Медицинской школы Тулейнского Университета.

Учёные надеются начать клинические испытания нового лекарства в ближайшие два года.


Текст: Алексей Паевский

Endomorphin analog analgesics with reduced abuse liability, respiratory depression, motor impairment, tolerance, and glial activation relative to morphine
James E. Zadina, Mark R. Nilges, Jenny Morgenweck, Xing Zhangab Laszlo Hackler, Melita B.Fasold

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Масло замедлило болезнь Шарко 

Ученые из Университета Квинсленда нашли потенциальное лекарство, замедляющее потерю моторных нейронов при болезни Шарко. Она же – болезнь Лу Герига, она же – болезнь, которой страдает Стивен Хокинг, один из двух людей в мире, не умерших от бокового амиотрофического склероза (он же – болезнь моторных нейронов – как много имён у этой болезни!) в положенный срок. Молекула-кандидат предложена в статье в журнале PLOS ONE. 

Triheptanoin_3D_spacefill

Этим потенциальным лекарством стало… масло. Точнее – тригептаноин, синтетический сложный эфир глицерина и трёх остатков гептановой (энантовой) кислоты. Его применяют в косметике – как кондиционер для кожи, как поверхностно активное вещество… Тем не менее, квинслендские неврологи решили давать это масло пациентам перорально. То есть – через рот.
На ранней стадии испытаний на генно-модифицированных мышах с мутантным геном SOD1G93A, связанным с БАС, еще до появления симптомов приём тригептаноина привел к снижению на треть потери моторных нейронов и отсрочил проблемы с конечностями и потерю веса, характерные для БАС.
На людях тригептаноин тоже применяется, однако фармакологи изучают его применение при заболевании, которое носит название синдром дефицита транспортера глюкозы 1 типа, которое приводит к детской эпилепсии. При клинических испытаниях на людях тригептаноин уже показал свою безопасность. Дело за малым — научиться диагностировать БАС у человека до начала симптомов.
Текст: Алексей Паевский
Triheptanoin Protects Motor Neurons and Delays the Onset of Motor Symptoms in a Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis” by Tesfaye W. Tefera, Yide Wong, Mallory E. Barkl-Luke, Shyuan T. Ngo, Nicola K. Thomas, Tanya S. McDonald, Karin Borges in PLOS ONE. Published online August 26 2016 doi:10.1371/journal.pone.0161816