Опыт меняет основы формирования памяти

Вы замечали, что если человек хорошо знаком с конкретной задачей, например, приготовлением еды, выучить новый рецепт намного проще по сравнению с теми, кто не держал в руках сковороду? Разобраться, почему так происходит, взялись учёные из Университета Калифорнии. Они обнаружили, что при наличии предыдущего опыта также меняется способ формирования воспоминаний, и опубликовали свою работу в Neuropsychopharmacology.

  

Нейроны, которые входят в уже существующую сеть памяти, окрашены флуоресцентным зеленым.

Credit: Brian Wiltgen/UC Davis


Ученые работают с лабораторными мышами, чтобы изучить клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе обучения и памяти. В отличие от своих диких собратьев, лабораторные мыши не переживают по поводу хищников, им тепло и сытно. Но у них нет такого же жизненного опыта.

Опыт двух сред

В этом опыте все «крутилось» вокруг NMDA-рецептора в синапсах, который участвует в формировании воспоминаний. Мыши попадали в среду, где они никогда не были раньше, и через несколько минут получили легкий удар током через решетки на полу. В результате они научились бояться нового места. А если рецепторы NMDA в этот момент заблокировать соответствующим препаратом, на следующий день животные не помнили о новом для них опыте страха.

Затем ученые проверили, как будут себя вести мыши, научившиеся страху в предыдущих похожих исследованиях. Когда этих животных обучали в новых условиях, они смогли выработать ответ, даже когда NMDA-рецепторы были заблокированы.

«Опытные животные формируют воспоминания, используя не те механизмы пластичности, которые работают у «наивных» мышей. Даже если они учатся одному и тому же в одинаковых условиях», — объяснил Брайан Вильген (Brian Wiltgen), доцент кафедры психологии, один из авторов работы.

Другими словами, способ формирования новых нейронных связей зависит от их предыдущего опыта. Это явление называют метапластичностью.

Кто реагирует?

Гипотеза ученых заключалась в том, что, если уже существующая нейронная связь была вновь активирована, она могла бы создавать связи по-новому. Они обнаружили, что ранее активированные нейроны возбуждались сильнее, чем их соседи. То есть, когда они стимулировались, у них было больше возможностей для действий — как будто эта сеть была усилена и готова изучить новую информацию.

Чтобы продемонстрировать это, они работали с мышами, у которых ранее активированные нейроны выделялись зеленым флуоресцентным белком или GFP. Когда мышь в эксперименте испытывала страх, в основном активировались именно эти клетки, что указывает на то, что они сформировали новую память. Интересно, что вместо использования NMDA-рецепторов эти нейроны, по-видимому, использовали другой — метаботропный глутаматный рецептор.

«Когда животное узнает что-то совершенно новое, у него активируются рецепторы NMDA, которые усиливают синапсы и образуют новую сеть памяти. Кроме того, активированные клетки становятся более возбудимыми, что позволяет им кодировать дополнительную информацию с использованием другого рецептора», — прокомментировал Вильген.

Результаты исследований помогают понять, как новый опыт связывается с существующими воспоминаниями — то, что животные, а в том числе и люди, делают каждый день. Однако, как признает Вильген, его лабораторные животные по-прежнему очень наивны по сравнению с их дикими родственниками.


Текст: Любовь Пушкарская

Metaplasticity contributes to memory formation in the hippocampus by Ana P. Crestani, Jamie N. Krueger, Eden V. Barragan, Yuki Nakazawa, Sonya E. Nemes, Jorge A. Quillfeldt, John A. Gray & Brian J. Wiltgen in Neuropsychopharmacology

Published May 16 2018.

doi:10.1038/s41386-018-0096-7

Найдена новая мишень для лечения нейропатических болей

Исследователи из Университета Индианы в Блумингтоне, США, и Центра биотехнологии в Турку в Финляндии смогли идентифицировать новый белок, ингибиторы (вещества, подавляющие активность) которого помогут пациентам с невыносимой нейропатической болью, вызванной разрушением нервных клеток вследствие, например, химиотерапии. В ряде случаев такие боли даже становятся причиной прекращения курса лечения онкологических заболеваний. О подробностях можно узнать в статье, опубликованной в журнале Pain.

Часть нейрона с дендритными шипиками, в которых находится белок NOS1AP. Credit: University of Turku


В развитии этого вида боли показана роль NMDA-глутаматных рецепторов и оксида азота. Однако все их антагонисты так или иначе вызывают тяжелые побочные эффекты: моторные или когнитивные нарушения (это ожидаемо от ингибиторов глутаматных рецепторов и менее ожидаемо от средств, угнетающих выработку оксида азота, именно это опосредует необходимость поиска новых средств). В этот раз исследователи сосредоточились на  белке сигнального каскада, регулирующем синтез оксида азота.

NOS1AP– белок, активирующий индуцебельный фермент – синтазу оксида азота. Именно NO – один из основных медиаторов,  участвующих в возникновении чувства боли.  Однако, блокировать этот фермент весьма опасно – он “работает” основным агентом, расширяющим сосуды. Последствия его критического снижения многочисленные – от моторных нарушений до ишемии сердца. Поэтому исследователи сфокусировались не на нем,  а на регуляторе его синтеза.

Выяснив структуру этого белка, исследователи синтезировали его потенциальный блокатор. Научная группа Университета Индианы продемонстрировала, что экспериментальная молекула, разработанная группой из Турку для предотвращения передачи сигнала от NOS1AP к нейрональной форме синтазы оксида азота (nNOS), значительно снизила обе формы (химиотерапевтическую и нейродеструктивную) нейропатической боли у грызунов.

Модель белка NOS1AP с расположенным в активном домене ингибитором. Credit: University of Turku


Для объективной оценки результатов ученые также оценивали ноцицептивную (болевую) сигнализацию в спинном мозге, чтобы оценить то, насколько выражена передача болевого сигнала в центральную нервную систему. Она также оказалась достоверно ниже, что делает найденный способ лечения боли весьма перспективным.

Но самое важное, что отметили исследователи – то, что при значительном обезболивающем эффекте введение препарата не вызывало моторных или когнитивных нарушений.

Исследователи возлагают большие надежды на новую мишень терапии,  однако подчеркивают важность более глубокого исследования структуры этого белка у человека и считают,  что существует возможность разработки более эффективного блокатора NOS1AP для еще более эффективного лечения.


Текст: Дарья Тюльганова

Disruption of nNOS–NOS1AP protein–protein interactions suppresses neuropathic pain in mice by Lee, Wan-Hunga; Li, Li-Lib; Chawla, Aartic; Hudmon, Andyc; Lai, Yvonne, Y.d; Courtney, Michael, J.b; Hohmann, Andrea, G. In PAIN.PublishedMay 2018 — Volume 159 — Issue 5 — p 849–863

doi: 10.1097/j.pain.0000000000001152

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.