Сложно найти тех людей, кто ни разу в жизни не ощущал бы действие алкоголя на себе. И один из первых симптомов, следующих за пинтой пива или парой бокалов вина – это легкая дискоординация, которая при увеличении дозы только усиливается. Исследователи выяснили, что окисление этанола до его метаболитов, которые и вызывают алкогольную интоксикацию, начинается, вопреки общепринятому мнению, не в печени, а непосредственно в мозге, точнее, в мозжечке – главном центре координации движений. Подробности работы опубликованы в журнале Nature Metabolism.
Схема распада этанола в печени и мозжечке. Credit: Shiyun Jin et al. / Nature Metabolism 2021
Каждый из нас может реагировать на спиртное по-разному. Это обусловлено особенностью ферментов, которые «разбирают» этанол до продуктов метаболизма в два этапа – сначала до ацетальдегида, а затем ацетата. На последнем этапе действует фермент печеночная ацетальдегиддегидрогеназа 2 (ALDH2). К слову, ген этого фермента отличается разнообразием форм – существует целых 19 разновидностей, но только ALDH2 ответственен за метаболизм спиртного.
Ранее считалось, что этанол всасывается в слизистой желудка и кишечника, попадает в кровь, оттуда – в печень и под влиянием ферментов начинает там распадаться, обеспечивая организм токсичным ацетальдегидом. Именно его «винят» в формировании той самой интоксикации, от которой язык начинает заплетаться, а шаги становятся неуверенными. Последний же метаболит, ацетат, до недавнего времени считался относительно безвредным.
Однако, исследователи из Института алкоголизма США (входит в число Национальных институтов здоровья) на мышиных моделях установили, что не так уж он и безобиден. Как оказалось, ген ALDH2 экспрессируется в астроцитах мозжечка мышей – глиальных клетках, имеющих целую палитру различных функций мозга. Ген «нашли» в больших количествах в мозжечке, и совсем немного он экспрессировался в лобной коре. Это удалось установить при изучении срезов мозга 11 мышей и трех человек.
В экспериментах на живых животных авторы показали, что даже небольшие количества этанола приводили к повышению концентрации ацетата в мозжечке и соответсвующим поведенческим проявлениям, тогда как при отключенном гене ALDH2 в астроцитах подобное не наблюдалось. Причем, к снижению ацетата в мозге отключение этого фермента в печени не приводило.
Далее исследователи выяснили, засчет чего воплощается эффект ацетата. Оказывается, он запускает ALDH2-зависимое повышение концентрации «главной тормозной жидкости» нервной системы – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). А чем больше ГАМК, тем больше затормаживаются нейроны мозжечка, приводя к проблемам с моторикой.
То есть, получается, что основные столь неприятные эффекты алкоголя происходят за счет его локального метаболизма прямо в клетках мозжечка, что называется, «не отходя от кассы». И, вероятно, это связано именно с проникновением этанола сквозь гемато-энцефалический барьер (ацетальдегид проходит его хуже). Хотя это только предстоит доказать.
Текст: Анна Хоружая
Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication by Shiyun Jin et al. in Nature Metabolism volume 3, pages 337–351. Published March 2021.
https://doi.org/10.1038/s42255-021-00357-z
