Ученые обнаружили новое соединение, которое взаимодействует с ферментами сигнального пути PI3K. Эта молекула селективно усиливает каталитический эффект реакции, тем самым способствуя росту и регенерации клеток сердца и нервных клеток. Полученные результаты помогут разработать лекарства для лечения травм спинного мозга, нейродегенеративных заболеваний или последствий инсульта. Статья опубликована в Nature.
Сигнальный путь — последовательность молекул-рецепторов, которые пошагово передают информацию от молекулы к молекуле, тем самым реализуя множество клеточных функций. Этот сложный химический процесс невозможен без специальных ферментов, отвечающих за многократное ускорение реакции. Одними из таких ферментов являются киназы — они присоединяют остатки фосфата к определенным белкам и меняют их специфические свойства. Именно с помощью модификации белков киназы способны контролировать рост и активность клеток, поэтому они являются перспективной мишенью для новых лекарств. Так, медики уже пробовали с помощью препаратов ингибировать киназы, чтобы подавить рост опухоли при онкологическом заболевании. Однако применение свойств киназы путем ее активации до сих пор остается малоизученной темой.
В своем новом исследовании ученые из Великобритании и США исследовали сигнальный путь PI3K, который отличается своей универсальностью и присущ большинству клеток человека. Он отвечает за рост, деление и гибель клеток. Ключевым элементом в нем является фермент фосфоинозитид-3-киназа. Исследователи провели работу с большой библиотекой химических соединений, благодаря чему им удалось разработать вещество UCL-TRO-1938, с помощью которого можно эффективно активировать PI3K киназу. Новая молекула связывается с ферментом и по особому механизму усиливает несколько стадий каталитического цикла в сигнальном пути. Чтобы установить потенциал этого соединения, специалисты провели эксперименты на сердечной ткани и нервных клетках.
В итоге ученые обнаружили, что UCL-TRO-1938 благоприятно сказывается на регенерации тканей после сердечного приступа при местном введении. Также добавление нового соединения к искусственно созданным в лаборатории нервным клеткам ускоряло рост нейронов. В результате эксперимента, где ученые давали UCL-TRO-1938 мыши с поврежденным седалищным нервом, авторы работы подтвердили, что нервные клетки регенерируют.
«В настоящее время нет лекарств для регенерации нервов, поврежденных в результате травмы или болезни, но в них существует большая потребность. Наши результаты показывают, что у препаратов, активирующих PI3K, есть потенциал для ускорения регенерации нервов, и, что особенно важно, их селективность поможет избежать проблем с побочными эффектами», — подытожил Джеймс Филлипс из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, старший автор исследования.
В перспективе ученые планируют разработать методы лечения поврежденных периферических нервов, например при травмах кисти или предплечья. Полученные результаты могут быть также полезны при создании лекарственных средств для терапии травм спинного мозга, последствий инсульта или нейродегенеративных заболеваний.
Gong, G.Q., Bilanges, B., Allsop, B. et al. A small-molecule PI3Kα activator for cardioprotection and neuroregeneration. Nature 618, 159–168 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05972-2
Текст: Нелли Чивилева для Inscience.News
