Да, к сожалению, ушедший год снова не принес воодушевляющих результатов, касающихся методов лечения нейродегенеративных заболеваний. Однако, появилось несколько знаковых работ, которые способны направить исследователей по новым путям поиска причин и патологических взаимодействий. В полной мере проявила себя микроглия как «инициатор» нейронального воспаления, обнаружилась крепкая связь между сосудистыми нарушениями и деменцией… Этому посвящен очередной обзор научных итогов года от журнала The Lancet Neurology. Ключевой вывод – лечения хоть и нет пока, но профилактика действенна даже тогда, когда «подвели» гены.
Ген APOE уже давно находится под пристальным наблюдением ученых, занимающихся расшифровкой патофизиологии болезни Альцгеймера. Варианты заболевания пытаются классифицировать по клиническим и генетичесим характеристикам. Особенно негативное отношение у исследователей к определенному варианту гена APOE (APOE e4), поскольку именно он становится мощным фактором риска спорадической болезни Альцгеймера с поздним началом, и его имеет около 25 процентов населения. Однако, не все так просто.
Исследования, опубликованные в 2019 году, подчеркивают важность APOE. Так в одной из работ изучался случай женщины с мутацией в гене пресенилина 1 (PSEN1), которая храктерна для болезни Альцгеймера с ранним началом. Тем не менее она в течение десятилетий жила совершенно спокойно, без малейших признаков проявления деменции. Оказалось, что она обладала редкой мутацией сразу в двух аллелях гена APOE. Мутацию назвали Christchurch, в честь города в Новой Зеландии, где ее впервые удалось обнаружить и описать. И именно она «отложила» раннего «Альцгеймера», развитие которого предполагала мутация в PSEN1, аж до 70 лет. Интересно, что в мозге при этом откладывалось большое количество амилоида, но почти не наблюдалось скоплений тау-белка и проявлений нейродегенерации.
Ученые даже установили, молекулярные причины такого «поведения» мутантного APOE, и эти звенья теперь могут стать целью для будущих профилактики и лечения. А если патологический каскад получится разрушить на поздней стадии заболевания, то это будет отлично, учитывая, что бета-амилоид накапливается десятилетия, прежде чем появятся симптомы. Хотя уже в начале этого года появилась статья, в которой его основная роль в проявлении клиники ставится под сомнение.
Для того, чтобы лучше разобраться в генетических взаимодействиях, активно используют метод полногеномного поиска ассоциаций (GWAS). Он позволил поместить в центр внимания исследователей иммунную систему мозга, а также APOE и метаболизм липидов. Особо беспокоит ученые участие в нейродегенерации иммунных клеток мозга (так называют микроглию). С помощью смоделированной у мышей таупатии авторы показали, что APOE в основном «работает»через модуляцию микроглии, и это способствует разрушению клеток мозга. При«отключенной» микроглии эти процессы не происходили.
Протеинопатии сейчас вообще утрачивают свои «позиции» в качестве главных виновников развития деменции, а вот микроглия их только укрепляет. Ген TREM2, присутствующий в клетках микроглии, кодирует рецептор, который располагается на клеточной поверхности. Это один из самых функционально важных генов, и редкие мутации в нем сильно увеличивают риск спорадической поздней болезни Альцгеймера. Исследовали даже смогли раскрыть то, как именно его патологические варианты связаны с фосфорилированным тау-белком, который обнаруживается в спинномозговой жидкости людей с болезнью Альцгеймера и становится ее маркером. Поэтому предполагается, что иммунная модификация также может стать средством профилактики и лечения деменции.
Обнаружилась и прямая связь между нарушением функции сосудов и деменцией. Здесь ученые смогли продемонстрировать вклад патологии сосудов в когнитивные нарушения. Они выяснили, что у мышей, питавшихся пищей с высоким содержанием соли, поднимался уровень интерлейкина 17 в тонком кишечнике. Это препятствовало выработке оксида азота в сосудистой сети головного мозга, что необходимо для реакции стенок сосудов адекватно метаболическим потребностям. Причем, оказалось, что дефицит оксида азота ведет к дисфункции и нестабильности тау-белка. Как только дефицит устранялся, восстанавливалась и функция тау-белка.
Стоит упомянуть и о досрочно завершенном исследовании SPRINT MIND. В нем оценивали влияние интенсивного контроля артериального давления (АД) на риск развития деменции. Предварительные данные уже показали, что АД менее 120 мм рт. ст. связано не только со снижением общей смертности через 5 лет, но и снижением риска развития легких когнитивных нарушений и деменции. Учитывая распространенность гипертонии в обществе, авторы считают эти выводы весьма важными.
Ну и прекрасные новости о профилактике болезни Альцгеймера. Даже если с генами «не повезло», и у вас высокий риск развития заболевания, то его можно снизить весьма простыми методами –постоянной физической активности, здоровым питанием и контролем артериального давления. Это продемонстрировало крупнейшее респроспективное когортное исследование, включившее 196 383 человек (из британского биобанка). Так называемый здоровый образ жизни действительно снизил вероятность возникновения деменции среди участников с высоким генетическим риском.
Так что пусть 2020-й год пройдет у вас под эгидой профилактики эпидемии XXI века. И чем раньше вы начнете ее сами и поможете начать своим родным и близким, тем лучше.
Текст: Анна Хоружая
