Российские исследователи смогли найти белок, который ингибирует ацетилхолиновые рецепторы в мозге человека. Им оказался трехпетельный белок Lypd6. Дополнительное изучение его свойств может привести к обнаружению фармакологических применений этого модулятора. Статья исследователей опубликована в журнале Frontiers in Cell And Developmental Biology.
Многие рецепторы центральной нервной системы имеют ассоциированные регуляторные белки, экспрессируемые в конкретных нейронах (Maher et al., 2017). Вспомогательные регуляторные белки описаны для рецепторов AMPA, NMDA, GABAA и ACh. Например, GPI-заякоренный белок Lynx1, относящийся к семейству трехпетельных белков Ly6/uPAR, взаимодействует с никотиновым ацетилхолиновым рецептором α7 типа (α7-nAChR) и солокализуется с ним в областях мозга, важных для обучения и памяти (Ibañez-Tallon et al., 2002), и имеет решающее значение для потери нейрональной пластичности во время развития мозга после рождения. (Morishita et al., 2010).
Помимо этого, Lypd6 является так называемым GPI-заякоренным белком семейства Ly6/uPAR, экспрессируемым в головном мозге. Ранее в нескольких научных лабораториях были получены данные, указывающие на то, что Lypd6 взаимодействует с nAChR (Darvas et al., 2009; Arvaniti et al., 2016; Arvaniti et al., 2018) и может участвовать в передаче холинергических сигналов в ЦНС. Однако, специфичность нейромодулятора и направление модуляции никотиновых рецепторов (положительная или негативная) оставались неизученными.
Сотрудниками ИБХ РАН совместно с сотрудниками Научного центра неврологии и Левенского университета впервые был изучен фармакологический спектр действия Lypd6, выявлены подтипы nAChR, — мишени действия этого нейромодулятора, и определены концентрации, при которых этот нейромодулятор специфично ингибирует nAChR α7 и α3β4 типов. Была показана совместная локализация Lypd6 с α7-nAChR в нейронах коры и гиппокампа.
Кроме того, авторы впервые смогли наблюдать в нейронах солокализацию представителя семейства Ly6/uPAR с nAChR α3β4 типа, что указывает на то, что и этот подтип никотинового рецептора может обладать вспомогательными регуляторными белками.
Добавление рекомбинантного препарата Lypd6 в среду, омывающую переживающие срезы гиппокампа крыс, значительно ингибировало холин-индуцированный ток на α7-nAChR. Кроме того, подобно трехпетельному α-бунгаротоксину (сильнейшему нейротоксину из яда змеи Bungarus multicinctus, действующему на α7-nAChR), Lypd6 ингибировал долгосрочную потенциацию в переживающих срезах гиппокампа мышей, что означает негативное влияние на синаптическую пластичность. Эти данные указывают на то, что Lypd6 подавляет функцию никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в мозге, а также процессы, связанные с их работой.
Компьютерное моделирование взаимодействия Lypd6 с α7-nAChR предсказало сайт связывания нейромодулятора с рецептором. Сравнительный анализ взаимодействия Lynx1 и Lypd6 с рецептором позволило объяснить положительную и отрицательную модуляцию рецептора этими нейромодуляторами. Проверка предсказанного сайта методами сайт-направленного мутагенеза с последующим анализом активности полученных мутантов Lypd6, позволит восполнить существующие пробелы в описании механизмов, лежащих в основе регуляции работы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Полученные результаты позволяют рассматривать Lypd6 как эндогенный негативный нейромодулятор холинергической системы головного мозга. В тоже время положительная модуляция α7-nAChR другим нейромодулятором, — Lynx1, была неоднократно показана ранее (Ibañez-Tallon et al., 2002; Lyukmanova et al., 2011; Shenkarev et al., 2020). Возможно, Lynx1 и Lypd6, оба солокализованные с α7-nAChR на мембранах нейронов, представляют собой пару положительного и отрицательного нейромодуляторов, необходимых для тонкой настройки холинергической передачи сигналов в головном мозге. Положительное и отрицательное влияние на синаптическую пластичность подразумевает, что Lynx1 и Lypd6 также могут по-разному модулировать процессы, участвующие в памяти и обучении.
Текст: ИБХ РАН
Kulbatskii D, Shenkarev Z, Bychkov M, Loktyushov E, Shulepko M, Koshelev S, Povarov I, Popov A, Peigneur S, Chugunov A, Kozlov S, Sharonova I, Efremov R, Skrebitsky V, Tytgat J, Kirpichnikov M, Lyukmanova E. Human Three-Finger Protein Lypd6 Is a Negative Modulator of the Cholinergic System in the Brain. Front Cell Dev Biol. 2021 Sep 21;9:662227. doi: 10.3389/fcell.2021.662227. PMID: 34631692; PMCID: PMC8494132.
