Международная команда исследователей выявила, как желчные кислоты проникают в мозг и влияют на чувство сытости. Эти результаты позволят по-новому взглянуть на механизмы контроля аппетита и, возможно, в будущем помогут создать новые препараты от ожирения. Своим открытие нейробиологи поделились в журнале Nature Metabolism.
Credit: Alessia Perino et al / Nature Metabolism 2021
Большая часть головного мозга надежно защищена гематоэнцефалическим барьером — специальной перегородкой между кровью, циркулирующей в теле, и мозгом. Исключением из этого правила является гипоталамус: гематоэнцефалический барьер в области него проницаем. По этой причине на гипоталамус воздействует множество циркулирующих биоактивных молекул. Классическими примерами можно считать лептин и инсулин — «датчики» энергетических запасов.
В последние годы список сигналов, контролирующих аппетит и чувство сытости, неуклонно расширялся. Были выявлены гормоны, которые вырабатываются в желудочно-кишечном тракте и участвуют в настройке пищевого поведения. Они регулируют восприятие голода и сытости, что в итоге приводит к началу или прекращению приема пищи.
Желчные кислоты — это одни из наиболее распространенных метаболитов в кишечнике. Длительное время их рассматривали лишь как вещества, которые регулируют процесс пищеварения, участвуя в переваривании пищевых жиров и расщеплении жирорастворимых витаминов.
Изучать роль желчных кислот за пределами пищеварительного тракта начали более 20 лет назад после открытия ядерных фарнезоидных Х-рецепторов (FXR), с которыми эти кислоты могут связываться. В дальнейшем было установлено, что они взаимодействуют с FXR и контролируют уровни жиров и глюкозы, а также регулируют энергетический метаболизм.
Через несколько лет после открытия FXR японские ученые описали G-белковый рецептор клеточной мембраны (GPCR), который активировался с помощью желчных кислот. Этот рецептор получил название мембранного рецептора желчных кислот (M-BAR, GP-BAR1), или Takeda-G-protein-receptor-5 (TGR5).
TGR5 были обнаружены в тканях тонкого кишечника, желудка, печени, легких, в плаценте и селезенке.
Несмотря на многочисленные исследования, роль TGR5 и желчных кислот в центральной нервной системе пока недостаточно изучена. Новое исследование, проведенное в Институте биоинженерии (EPFL) в Швейцарии совместно с нейроучеными из Франции, Италии и США, проливает свет на то, как именно желчные кислоты воздействуют на мозг.
В ходе эксперимента подопытным мышам вводили смесь желчных кислот, перорально и с помощью инъекций. После этого у животных повышалась концентрация желчных кислот в мозге и уменьшался аппетит. Исследователи предположили, что желчные кислоты могут активировать центр сытости и заставлять мышей меньше есть. Это достигается благодаря воздействию желчных кислот на рецепторы TGR5 в головном мозге.
Затем ученые активировали эти рецепторы напрямую, и эффект был схож с действием желчных кислот — аппетит у мышей поубавился. Затем биологи с помощью иммунофлуоресцентного анализа изучили распределение рецепторов TGR5 в мозге и обнаружили, что они содержатся в нейронах гипоталамуса, а именно – в его дугообразном ядре (arcuate nucleus, ARC).
Исследователям также удалось установить молекулярный механизм, с помощью которого желчные кислоты вызывают чувство сытости. Как оказалось, после активации рецептора TGR5 в нейронах снижается секреция орексигенных нейропептидов — веществ, стимулирующих аппетит и снижающих скорость метаболизма и расхода энергии: агути-подобного белка (Agrp) и нейропептида Y (NPY).
Правда, пока исследователи не знают, как работают описанные механизмы в человеческом мозге. Это еще предстоит изучить.
Текст: Вера Васильева
Central anorexigenic actions of bile acids are mediated by TGR5 by Alessia Perino et al in Nature Metabolism. Published May 2021. https://www.nature.com/articles/s42255-021-00398-4
