Информационно-просветительский гуманитарный проект «12 месяцев» — это цикл материалов о необычных людях – пациентах с редкими (орфанными) болезнями, о которых не написано в студенческих учебниках. Считается, что вероятность встретить на профессиональном пути редкого пациента у обычного врача ничтожно мала, поэтому в академических аудиториях им не уделяют должного внимания, что в повседневной жизни приводит к диагностическим ошибкам, упущенному времени и поломанными судьбами и жизням. Проект «12 месяцев» реализуют студенты и ординаторы – будущие и нынешние специалисты, активно изучающие генетические методы диагностики, их место в современной врачебной работе. Материалы готовятся на кафедре патологической анатомии СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург) при поддержке научно-практического журнала «Гены и Клетки», группы компаний ИСКЧ, блога истории медицины и порталов Indicator.Ru и «Нейроновости». Каждый проект будет состоять из трех материалов: рассказа о заболевании с видеотаймлайном его изучения, и пациентской истории. Научные редакторы проекта — Алексей Паевский и Роман Деев. Восьмой цикл статей посвящен фибродисплазии оссифицирующей прогрессирующей (ФОП). Это заболевание поражает кости, однако и на проходящие рядом нервы тоже влияет очень негативно.
Ставь лайк, если помнишь кто такие дузеры!
В «интернетах» тех, кто лайканул назвали бы олдами. дузеры – герои детского телевизионного сериала «Скала фрэгглов» из 80-х годов прошлого века… Все серии они как заговоренные непрерывно возводили строительные конструкции, а фрэгглы – существа, населявшие пещеры, осознанно или неосознанно непрерывно рушили постройки (они их попросту ели!). Хрупкий баланс строительства и разрешения сохранял комфортную обстановку в микромире сказочных существ.
В микромире нашего скелета есть свои дузеры – это клетки «остеобласты» — они строят костное вещество – минерализованный каркасный эндоскелет. И есть свои фрэгглы – остеокласты, они разрушают постройки костных дузеров. Баланс между этими процессами гарантирует нам надежность скелета. А теперь представьте, что фрэгглы разбушевались, и разрушают больше, чем могут построить остеобласты – костное вещество скелета утрачивается, скелет становится хрупким. Или противоположный процесс – дузеры вышли из под контроля и стали застраивать костными балками все доступное им пространство – так костного вещества становится слишком много, много настолько, что оно мешает проходящим рядом сосудам и нервам, вытесняет костный мозг – такое заболевание называется остеопетроз – болезнь «каменных костей», это генетическое заболевание, в основе которого нарушение в генах, управляющих нашими внутренними дузерами.
Но бывает и того хуже – дузеры выходят за флажки, за пределы скелета и начинают стройку кости там, где ей делать совершенно нечего. Сегодняшний наш рассказ о «каменных людях» — пациентах, страдающих особой генетической болезнью – фибродисплазией оссифицирующей прогрессирующей (ФОП).
Среди редких (орфанных) заболеваний, безусловно, имеются свои особенные антирекордсмены. Одной из таких болезней является фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая (сокращенно – ФОП/ПОФ). В среднем по миру она встречается с частотой 1 случай на 2 миллиона человек [1, 2]. В Российской Федерации таких больных насчитывается около 70. Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая (ФОП) – генетическое нарушение, характеризующееся «окостенением» мышц, сухожилий, связок, фасций и подкожных тканей – т.е. развитием костей в «мягких тканях» [3].
ФОП – тяжелое, инвалидизирующее и постоянно прогрессирующее (отсюда и название) заболевание, значительно снижающее качество и длительность жизни больных. При своевременной диагностике и лечении средняя продолжительность жизни больных составляет около 40-60 лет [4, 5].
В чём проблема?
История описания ФОП начинается с конца XVII века, когда французский врач Гай Пэтин в 1692 году в письме своему коллеге описывает пациентку с ФОП: «Сегодня я увидел женщину, которая стала твёрдой, как дерево». Затем в 1736 году английский хирург Джон Фрике обращается в Лондонское королевское общество с описанием необычного случая: «Пришёл с виду здоровый мальчик 14 лет с единственным вопросом: что нужно сделать, чтобы исцелить его от множества больших опухолей на спине? Они возникали из рёбер, всех позвонков, шеи и доходили вплоть до крестца, по форме напоминали разветвления коралла, образовывая что-то в виде корсета. Поэтому это заболевание также называют «болезнью второго скелета».
Что же лежит в основе процесса, результатом которого является формирование «скелета в скелете», подобно панцирю черепах? ФОП известна человечеству с конца XVII века, однако более подробное изучение её причин и механизмов началось лишь в конце прошлого столетия и связано оно с деятельностью двух американских врачей – Фредерика Каплана и Майкла Заслоффа. В недалёком 1989 году они открыли исследовательский проект по изучению ФОП на базе медицинского университета Пенсильвании, впоследствии там появилась и молекулярная лаборатория. В 2006 году им удалось найти единственную и достоверную причину возникновения этой болезни – ей оказалась всего лишь единичная мутация на 2-й хромосоме в гене рецептора активина I типа — ACVR1, ответственного за образование трансмембранного рецепторного белка Alk2 [6].
Дело в том, что вся генетическая информация (ДНК) в организме человека записана в виде отдельных нуклеотидов (подобно буквам алфавита) – аденин (А), тимин (Т), цитозин (С) и гуанин (G). Двуцепочечная ДНК является матрицей в процессе транскрипции для образования цепочки нуклеотидов РНК. Она отличается от ДНК тем, что нуклеотид тимин (Т) заменяется на урацил (U). РНК направляется к рибосомам для преобразования нуклеотидов в конкретные аминокислоты – это процесс трансляции. При этом каждой тройке нуклеотидов (триплет) соответствует лишь единственная аминокислота. Впоследствии аминокислоты формируют белок, который выполняет генетически возложенные на него функции. В случае с ФОП мутация в гене ACVR1 влечёт за собой замену нуклеотида гуанина (G) на аденин (A), из-за чего аминокислота аргинин меняется на гистидин. В результате получается другой по форме рецепторный белок Alk2, способствующий образованию костной ткани в нетипичных местах.
В норме рецептор Alk2 реагирует только на специальные белки (лиганды) группы костного морфогенетического белка (Bone morphogenetic protein, BMP) и белка Activin A – именно они отвечают за образование костной ткани в процессе развития человека через множество сигнальных путей.
В результате того, что помимо здорового рецептора образуется и мутантный трансмембранный белок Alk2, в ответ на триггерное воздействие (травма, воспаление, медицинские манипуляции и т.п.) увеличивается уровень костного морфогенетического белка, происходит избыточная активация рецептора и он активизируется даже в отсутствии лигандов [7]. При этом иммунные клетки (макрофаги, лимфоциты и др.) также играют важную роль – являясь главными участниками воспаления, они выделяют многие биологически активные вещества, в том числе стимулирующие образование костной ткани [8].
Затем через сигнальные пути SMAD 1/5/8 в ядре стволовых стромальных клеток, расположенных в мыщцах, сухожилиях, связках и фасциях активируются гены, ответственные за последовательное образование хрящевой и затем уже костной тканей на месте повреждения. Вышеупомянутые механизмы являются ключевыми, однако не единственными, многие молекулярные механизмы остаются неизвестными.
При этом описаны и другие более редкие мутации, они варьируют по своим проявлениям, однако общим для них является наличие мутации в гене ACVR1.
Пациенты с ФОП рождаются внешне абсолютно здоровыми. Одним из ранних патогномоничных (специфических) признаков является деформация большого пальца стопы – он короткий и вогнут кнутри [9]. В течение первого десятилетия жизни у детей с ФОП появляются болезненные припухлости мягких тканей (так называемые вспышки ФОП). Они могут появляться как вследствие травм, так и спонтанно без видимой причины. В связи с редкостью ФОП, зачастую врачи путают эти проявления с опухолями, что приводит к лишним вмешательствам и усугублению состояния.
В результате травм, падений, инъекций и других вмешательств в сформированных припухлостях происходит процесс развития кости – остеогенез, приводящий к ограничению подвижности в суставах. Через 10 лет после манифестации заболевания наблюдается ограничение движений в позвоночнике и плечах, через 20 лет – в одном или обеих бёдрах. К 30 годам большинство пациентов прикованы к инвалидному креслу и неспособны самостоятельно себя обслуживать [10]. Больные с ФОП вынуждены ограничивать себя во многих повседневных занятиях, дети с ФОП зачастую находятся на домашнем обучении и под пристальным надзором родителей. В основном «вспышки» остеогенеза локализуются в шее, позвоночнике, плечах, затем поражаются предплечья, тазовая область и коленные суставы. Следует отметить, что при этом е описано вовлечение в патологический процесс диафрагмы, сердца, мышц языка и глаз. Иногда «вспышки» могут возникать без явной на то причины, их длительность варьирует от 1-2 недель до месяцев, при этом они сопровождаются сильной болью и скованностью движений.
Несмотря на то, что при ФОП главная дыхательная мышца – диафрагма не поражается, больные нередко погибают от дыхательной недостаточности. Это связано с возникновением «синдрома торакальной недостаточности» — из-за грубых деформаций и искривлений грудной клетки лёгкие неспособны расправляться, они оказываются «замурованы» в собственной грудной клетке. Присоединение пневмонии на фоне ограниченного движения грудной клетки значительно усугубляет состояние пациента.
Как подтвердить заболевание?
Как мы выяснили, с самого рождения ФОП заподозрить достаточно тяжело. Помимо неявной клинической картины, важное место в диагностике ФОП занимает молекулярная диагностика – проверка гена ACVR1 и выявление в нем частой мутации, что точно подтверждает наличие заболевания.
Как лечить?
В настоящее время ФОП – тяжелое, неуклонно прогрессирующее заболевание без специфического лечения. В рутинной практике в основном используются препараты для патогенетической терапии, воздействующие не на причину заболевания, а на отдельные его механизмы. Например, для предотвращения образования новой кости после травм применяются НПВС (аспирин, целекоксиб и т.п) и глюкокортикостероиды (в основном, преднизолон) [11]. Однако это не всегда подавляет остеогенез и влечёт за собой побочные эффекты от длительного приёма (к примеру, недостаточность коры надпочечников при длительном приёме глюкокортикостероидов, развитие остеопороза, синдрома Кушинга и другие).
В мире активно ведутся исследования по внедрению новых лекарственных средств для лечения ФОП. К примеру, препарат Palovaroten (Ipsen Inc.) является агонистом (активатором) RAR-гамма рецепторов, что снижает образование хрящевой ткани (следовательно, и костной в дальнейшем) [12]. Препарат успешно прошёл I (изучение у здоровых людей) и II (изучение у пациентов с ФОП) фазы исследования, сейчас препарат находится в III фазе клинических исследований. Регуляторные органы Канады 24 января 2022 года уже одобрили Palovaroten для постоянного применения пациентам с ФОП.
Существуют и другие лекарственные средства, используемые при лечении ФОП, однако большинство из них направлены на одну из цепочек механизма, но не на саму причину заболевания. В 2020 году всемирная ассоциация ФОП — ifopa.org, профинансировала первый исследовательский грант «В погоне за исцелением», направленный на реализацию лечения ФОП с генетической точки зрения [13]. Международная научная группа пока не опубликовала промежуточные результаты своих работ, но выделила несколько подходов для разработки потенциального лечения. Они основаны на внедрении аденоассоциированного вируса (AAV), который способен на:
● Gene addition — добавление нового, здорового и функционально активного гена.
● Gene silencing — подавление мутантного гена. Этот феномен реализуется посредством метода РНК-интерференции — введение специфичной молекулы РНК, которая комплементарна (соответствует) молекулам ДНК и РНК искомого мутантного гена, что влечёт за собой их дальнейшее разрушение.
● Gene replacement – замещение гена, основанное на доставке пациентам работающей копии терапевтического гена.
● Gene editing – генное редактирование, направленное на исправление имеющейся в поврежденном гене мутации. Наиболее популярной системой для редактирования генов является CRISPR/CAS9. Аденоассоциированный вектор играет роль курьера и доставляет генную конструкцию, которая «ремонтирует» поврежденный участок гена.
Куда обращаться за помощью?
● В мире существует международная ассоциация ФОП — ifopa.org.
● В Российской Федерации действует межрегиональная общественная организация «Живущие с ФОП» — foprussia.ru.
● Для консультации по вопросам ФОП можно обратиться в один из трёх центров, изучающих и оказывающих лечение больным ФОП:
● Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», https://rheumatolog.su.
● Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», https://med-gen.ru.
Текст: Павел Подлужный, Роман Деев
Иллюстрации: Владислав Ефремов
Литература:
