Один из классиков науки об астроцитах, Алексей Верхратский (Великобритания-Китай-Словения) в составе большой группы исследователей (в коллективе представлены Швеция, Южная Корея, Австрия, Норвегия, Дания и Гонконг) представил на страницах журнала Experimental & Molecular Medicine новую работу, посвященной астроцитам – разновидности глиальных клеток головного мозга. Мы уже писали о работах исследователя (например, о предложенной им совместно с Алексеем Семьяновым концепции активной среды мозга). Новый труд ученых смещает фокус на клинические приложения новых данных, полученных нейронауками.
Разнообразие глии в мозге
Огромный обзор 675 научных работ уместился на 42 страницах. Авторы отмечают, что для большинства из основных заболеваний мозга не существует успешных терапевтических стратегий и утверждают: успех в лечении заболеваний мозга невозможен без переключения внимания с нейронов на астроциты. «От нейроноцентричности к цельному мозгу (inclusive brain) – ключ к терапевтическому успеху» — провозглашают исследователи.
Эволюционное преимущество
Авторы пишут, что люди уникальны не столько количеством нейронов, сколько сложностью и разнообразием астроцитов. Доказательству этого тезиса посвящена заметная часть обзора.
Сравнение астроцитов и активности их генов у человека, шимпанзе и мыши показало: у человека астроциты намного крупнее, сложнее по форме и активнее в плане обмена веществ. Некоторые гены, которые управляют размером и ветвлением астроцитов, активны только у людей. Более того, человеческие астроциты выделяют особые микрочастицы (внеклеточные везикулы), которые, будучи пересажены макакам, делают их астроциты более «человеческими». Это намекает, что наши когнитивные способности — результат эволюционного «прорыва» именно в мире астроцитов.
Также значительная часть обзора посвящена клеточным, генетическим и молекулярным особенностям различных представителей «зоопарка астроцитов», и тому, как они динамически контролируют возбуждение и ингибирование нейрональных сетей, а также огромной роли астроцитов в нейропротекции и создании пресловутого когнитивного резерва.
Клетки в патологии: болезни астроцитов и астроциты в болезнях
Огромная часть обзора посвящена роли астроцитов в патологии центральной нервной системы.
Во-первых, рассматриваются сами патологические астроцитарные состояния:
Реактивный астроглиоз (гипертрофия): защитная реакция на острую травму или инфекцию. Астроциты «набухают», размножаются и создают рубцы, чтобы отгородить очаг поражения. Это полезно, чтобы инфекция не распространилась. Однако при хронических заболеваниях (например, при рассеянном склерозе) такая реакция становится чрезмерной и начинает мешать восстановлению связей между нейронами.
Атрофия и астения (истощение) астроцитов: главная проблема хронических нейродегенеративных заболеваний и старения. Астроциты не «зреют», а наоборот, съеживаются и слабеют. Их отростки (в терминологии Верхратского-Семьянова – «листочки, лифлеты»), которые «обнимают» синапсы, втягиваются. В результате нейроны теряют поддержку: нарушается удаление глутамата из синаптической щели, снижается защита от окислительного стресса. Именно атрофия астроцитов, а не их реактивность, является основной причиной гибели нейронов при болезнях Альцгеймера и Паркинсона, а также при нормальном возрастном снижении когнитивных способностей.
Астроцитопатии: редкие генетические болезни, где «сломаны» именно гены астроцитов (например, болезнь Александера, поражающая ген глиального кислого фибриллярного белка, GFAP – первая описанная «болезнь астроцитов»). Это прямое доказательство того, что сбой в работе этих клеток сам по себе вызывает тяжелую патологию мозга.
Во-вторых, рассматриваются болезни через призму астроцитов:
Болезнь Альцгеймера. Долгое время медики «винили» только амилоидные бляшки. Но новые данные (в том числе ПЭТ-сканирование живых людей) показывают: сначала, за 15–20 лет до симптомов, возникает первая волна реактивного астроглиоза. Лишь потом начинается скапливаться амилоид. На поздних стадиях астроциты истощаются, их поддержка падает, и деменция прогрессирует. Астроциты даже пытаются «перерабатывать» амилоид через особый цикл, но при этом производят токсичные побочные продукты (перекись водорода).
Гипотетическая роль рецепторов α7nACh астоцитов в болезни Альцгеймера
Депрессия. Оказывается, при стрессе и депрессии астроциты в префронтальной коре (центре эмоций) атрофируются. Их отростки становятся короче и тоньше. Причем устойчивость к стрессу напрямую связана с белком эзрином, который управляет формой астроцитов. Если искусственно увеличить количество эзрина — модельная мышь становится устойчивой к депрессии. Если убрать — восприимчивой. Это совершенно новый взгляд на природу депрессии.
Боковой амиотрофический склероз (БАС). Оказывается, ключевую роль здесь играет нарушение работы астроцитов (авторы называют БАС первичной астроцитопатией). Они перестают убирать избыток глутамата, и нейроны погибают от перевозбуждения (так называемая эксайтотоксичность). Восстановление глутаматных «насосов» в астроцитах — одно из перспективных направлений в лечении БАС.
Эпилепсия и мигрень. Часто вызываются дефектами астроцитарных каналов, которые «выкачивают» ионы калия из межклеточного пространства. Если астроциты не справляются с уборкой калия, нейроны начинают разряжаться хаотично и синхронно, вызывая приступ.
Также авторы отмечают вклад астроцитов в болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, лобно-височную деменцию, шизофрению, нейропатическую боль, последствия инсульта и так далее.
Увидеть при жизни
Отдельный кусочек обзора посвящен вопросам диагностики: как увидеть реактивные астроциты в живом мозге пациента? Раньше мы могли увидеть астроглиоз только после смерти пациента. Теперь в распоряжении клиницистов есть ПЭТ-визуализация. Особые радиофармпрепараты (например, [11C]-депренил) связываются с астроцитарным ферментом MAO-B и показывают, где и как активны эти клетки. Оказалось, что у носителей генов риска болезни Альцгеймера астроглиоз виден за 20 лет до симптомов. Это в будущем дает окно для профилактической терапии.
ПЭТ человека со связанными с БА мутациями за 10 лет до симптомов (слева). Справа – ПЭТ человека без мутаций
Мишени для терапии
Авторы предлагают несколько терапевтических мишеней в самих астроцитах:
Белок эзрин. Он управляет формой астроцитов и их связью с синапсами. Физические упражнения, обогащенная среда и даже акупунктура в экспериментах повышали уровень эзрина и лечили депрессивноподобное поведение.
Глутаматный транспортёр (EAAT2). Это — «пылесос», который позволяет астроцитам регулировать количество глутамата в синаптической щели. Препарат рилузол (уже используется при БАС) и антибиотик цефтриаксон (в экспериментах) усиливают работу этого белка и защищают нейроны.
Фермент MAO-B. В реактивных астроцитах при болезни Альцгеймера и Паркинсона этот фермент начинает вырабатывать избыток ГАМК (тормозного нейромедиатора) и вредную перекись водорода. Ингибиторы MAO-B (например, некая молекула KDS2010) уже в доклинических исследованиях показали хорошие результаты, восстанавливая память у мышей с амилоидозом.
Коннексин астроцита в норме и в патологии
Белок Cx43 (коннексин). В норме он образует поры (каналы) между соседними астроцитами, объединяя их в сеть. При болезни эти каналы открываются «в никуда» (гемиканалы), выливая в межклеточное пространство «ядовитые» глутамат и АТФ. Созданы пептиды (например, TAT-Cx43), которые блокируют только «вредные» гемиканалы, не трогая полезные связи. В одной из новейших работ этот пептид, упакованный в наночастицы, вылечил когнитивные нарушения у мышей с моделью болезни Альцгеймера (но мы помним про все ограничения мышиных моделей, которые в природе «Альцгеймером» не болеют вообще).
Фермент ODC1 (участвует в цикле мочевины). При болезни Альцгеймера астроциты слишком активно используют цикл мочевины для «переваривания» амилоида, но при этом производят токсичные вещества. Препарат DFMO (известный в онкологической практике) подавляет этот побочный эффект и, по данным экспериментов, полностью удаляет амилоидные бляшки из мозга мышей. Это сенсационный результат, хотя до клиники – как обычно! – еще далеко.
Цикл мочевой кислоты в нормальном и реактивном астроците
Авторы полагают, что, как и в самой нейробиологии, пора менять парадигму терапии. Вместо того, чтобы спасать умирающий нейрон, лучше «починить» астроциты, которые его поддерживают. Астроциты проще и безопаснее «настраивать» лекарствами, потому что они не отвечают напрямую за сознание и движение (хотя в первом случае – не факт, ибо много фактов за прямую связь астроцитов с памятью, мы тоже об этом писали). Обзор призывает: настает время астроцит-специфических терапий. Восстановление формы, метаболизма и функций астроцитов — это прямой путь к лечению болезни Альцгеймера, депрессии, эпилепсии и многих других «неизлечимых» болезней мозга.
Как говорят авторы, возможно, через 20 лет в аптеках появятся не «нейропротекторы», а «астропротекторы» — лекарства, которые «возвращают астроцитам силу и желание заботиться о нашем мозге».
Текст: Алексей Паевский
Verkhratsky, A., Lee, C.J., Chun, H. et al. Curing the brain: in search for new astrocyte-specific therapies. Exp Mol Med 58, 1086–1127 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01712-4
Читайте материалы нашего сайта во ВКонтакте, Яндекс-Дзен и каналах в Telegram и MAX.
