Авторы недавнего исследования, опубликованного в Science Translational Medicine, на крысиной модели показали, каким образом быстродействующие антидепрессанты, такие как кетамин, облегчают симптомы большого депрессивного расстройства. Оказалось, что этот эффект обусловлен ослаблением негативных ассоциаций, возникших во время клинической депрессии.
Credit: public domain
Быстродействующие антидепрессанты типа кетамина оказывают длительный и устойчивый эффект у пациентов, страдающих от большого депрессивного расстройства и не отвечающих на другую терапию. Однако механизм действия быстродействующих антидепрессантов долгое время оставался неизвестным. Используя крысиную модель, авторы новой работы установили, что быстродействующие антидепрессанты, такие как кетамин, скополамин и псилобицин, ослабляют негативное восприятие объекта, ранее сформированное у животного. Таким образом, механизм их действия основан на облегчении негативных ассоциаций, которые удерживают человека в депрессивном состоянии.
Авторы работы моделировали депрессию у крыс, вводя им обратный агонист бензодиазепинов FG7142 или кортикостерон (глюкокортикоид, который у крыс по физиологическому действию аналогичен кортизолу у человека). В каждой группе была контрольная группа, которой вводили буферный раствор. Далее крысы проходили поведенческие тесты, в ходе первого из которых животным предложили две миски с разными наполнителями, условно обозначенными Aи C, причем миска с наполнителем A также содержала лакомство. На второй день эксперимента крысам не вводили никаких препаратов, но при этом наполнитель A в одной из мисок заменили на другой наполнитель, обозначенный B. То есть миска, содержащая лакомство, теперь была заполнена B. На третий и четвертый день проведились те же самые опыты.
В последующие два дня крысы снова проходили тест на выбор миски, причем за час до него они получали быстродействующий антидепрессант или буферный раствор в качестве контроля. После этого крысы должны были выбрать одну из двух мисок. Одна из них предлагалась в те дни, когда крысы не получали препаратов, и содержала наполнитель B и лакомство. Другая миска тоже содержала лакомство, однако в качестве наполнителя содержала A – именно им была засыпана миска с награждением в то время, когда крысы находились в депрессивном состоянии.
Исследователи предположили, что миски с тем наполнителем, которые предлагались животным в депрессивном состоянии, а именно наполнителем A, будут рассмотрены как менее привлекательным в силу отрицательного предубеждения, которое сформировалось во время депрессивного состояния. Это предположение подтвердилось экспериментально. При этом под действием кетамина, скополамина или псилобицина крысы чаще выбирали миску, которая представлялась им непривлекательной из-за опыта, сформированного в депрессивном состоянии.
При слишком высоких концентрациях быстродействующих антидепрессантов их влияние ослабевало. Важно отметить, что эффект «забывания» предпочтений мог быть связан не с антидепрессивным действием препаратов, а с амнезией. Однако дальнейшие исследования показали, что никаких нарушений памяти у подопытных животных не возникало. Более того, эффект быстродействующих антидепрессантов сохранялся на протяжении суток после введения.
На молекулярном уровне, по-видимому, эффект быстродействующих антидепрессантов связан с пластичностью нейронов в медиальной префронтальной коре и зависит от синтеза белка.
Текст: Елизавета Минина
Rapid-acting antidepressant drugs modulate affective bias in rats by Justyna K. Hinchcliffe et al. Science Translational Medicine. Published Jan 2024, Vol 16, Issue 729
DOI: 10.1126/scitranslmed.adi24
