Из финального выпуска Nature Neuroscience 2023 года мы узнаем о том, как, оказывается, выстраивается иммунная защита головного мозга; о важности изучения структуры амилоидов для разработки терапии болезни Альцгеймера; о том, как и зачем нейроны регулируют выработку энергии; подробнее почитаем о некоторых областях мозга, специальные клетки которых регулируют некоторые аспекты социального поведения. А также в новом выпуске рассказывается о создании атласа нейронов, которые реагируют на запоминании чего-то страшного.
«Черепные каналы» обеспечивают иммунитет мозга
Долгое время считалось, что ЦНС изолирована от иммунной системы организма, но исследования последних десятилетий показали, что на самом деле клетки иммунитета следят за состоянием ЦНС с ее границ – из менингиальных слоев и сосудистого сплетения. Изучение онтогенеза пограничных клеток привело к открытию – костный мозг черепа и позвонков поставляет иммунные клетки в подлежащие мозговые оболочки. Открытие так называемых «черепных каналов» показало, что нейроиммунные взаимодействия оказались еще сложнее, чем полагалось ранее. Новая обзорная работа Mazzitelli et al. обобщает современные знания о костном мозге черепа и показывает, как кроветворение из этого отдела может влиять на здоровье ЦНС.
Mazzitelli, J.A., Pulous, F.E., Smyth, L.C.D. et al. Skull bone marrow channels as immune gateways to the central nervous system. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01487-1
Исследователи представляют дополнение к гипотезе «байесовского мозга»
Согласно гипотезе Байеса о мозге (Bayesian brain hypothesis) – одной из самых влиятельных в нейробиологии, – нейронные цепи выполняют статистические вычисления, объединяя предварительные знания с новыми данными, комбинируя несколько источников информации в соответствии с их надежностью и предпринимая действия, учитывающие неопределенность. Однако гипотеза имеет некоторые неустановленные различия, которые не позволяют сделать общие выводы о том, как байесовские вычисления отображаются на нейронных цепях. Langeet al. выявляют одно неустановленное различие: как нейронные цепи могут восстанавливать информацию о мире из сенсорной нейронной активности (байесовское декодирование), тогда как другие задаются вопросом, как нейронные цепи могут реализовать вывод во внутренней модели (байесовское кодирование). Эти два подхода требуют совершенно разных предположений и приводят к разным интерпретациям эмпирических данных. В своей обзорной работе авторы представляют простую модель, чтобы доказать, что модели кодирования и декодирования дополняют друг друга, а не конкурируют. Это позволит провести более сильные эмпирические проверки природы умозаключений, которые производит мозг.
Lange, R.D., Shivkumar, S., Chattoraj, A. et al. Bayesian encoding and decoding as distinct perspectives on neural coding. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01458-6
Важность изучения структуры фибрилл амилоида-β для терапии болезни Альцгеймера
Использование животных для моделирования болезни Альцгеймера имело важное значение в целях доклинической оценки новых стратегий лечения этого заболевания. Однако терапевтические подходы к лечению болезни Альцгеймера, которые были успешными на животных и не дали положительных результатов у людей, возможно упускали из виду важную деталь. Ассоциированные фибриллы Aβ у трансгенных мышей могут иметь структурные различия, по сравнению с человеческой формой. В новом исследовании демонстрируются некоторые из таких различий.
Zielinski, M., Peralta Reyes, F.S., Gremer, L. et al. Cryo-EM of Aβ fibrils from mouse models find tg-APPArcSwe fibrils resemble those found in patients with sporadic Alzheimer’s disease. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01484-4
Аэробный гликолиз в теле нейрона защищает его от повреждений
Принято полагать, что нейроны, находясь в активном состоянии, производят АТФ – главный энергетический субстрат организма – посредством митохондриального окислительного фосфорилирования (OXPHOS), что позволяет им более эффективно удовлетворять текущие высокие энергетические потребности, чем посредством гликолиза (36 молекул против двух на 1 молекулу глюкозы). Однако OXPHOS вызывает накопление активных форм кислорода, что приводит к необратимому повреждению нейронов. В новой работе исследователи из Нанкинского университета (Китай) показали, что тела нейронов обеспечивают более высокие уровни аэробного гликолиза и более низкие уровни OXPHOS, чем терминали, как во время базального, так и активированного состояний. Это несоответствие связано с преимущественной локализацией гликолитического фермента пируваткиназы 2 (ПКМ2) в соме. Удаление его у мышей вызывает переход от аэробного гликолиза к OXPHOS в соматах нейронов, что приводит к окислительному повреждению и постепенной потере дофаминергических нейронов.
Wei, Y., Miao, Q., Zhang, Q. et al. Aerobic glycolysis is the predominant means of glucose metabolism in neuronal somata, which protects against oxidative damage. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01476-4
Какие нейроны контролируют вокализацию и ее громкость
Двигательные центры, отвечающие за вокализацию, у млекопитающих довольно разрознены и удалены друг от друга, и до сих пор неизвестно, как происходит координация их активности во время вокализации. Классические исследования на кошках и приматах выявили околоводопроводное серое вещество среднего мозга (PAG) как ключевой центр, контролирующий врожденную вокализацию. Нейроны PAG, активные при вокализации, иннервируют многие мишени в нижних отделах ствола мозга, включая nucleus retroambiguus (RAM). И хотя исследования указывают на важную роль RAM в вокализации, типы нейрональных клеток в этой области, их схемы и специфический вклад в вокализацию неизвестны. Автора настоящей работы идентифицировали субпопуляцию из ~ 160 нейронов, экспрессирующих предшественники нейротензина, которые сильно активируются как во время изоляционного крика новорожденных, так и во время социальных вокализаций взрослых. Активность этих нейронов необходима и достаточна для вокализации и двунаправленного контроля громкости звука.
Veerakumar, A., Head, J.P. & Krasnow, M.A. A brainstem circuit for phonation and volume control in mice. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01478-2
Открытие новой функции гена SYNGAP1, связанного с расстройствами аутистического спектра
У людей с расстройствами аутистического спектра (РАС) в генах, участвующих в синаптической функции, присутствует много редких генетических вариантов. Ген SYNGAP1 – главный генетический фактор риска возникновения РАС, и его продукт – один из наиболее распространенных белков, обнаруженных в постсинаптической плотности возбуждающих синапсов. В постсинаптической плотности SYNGAP1 действует как белок RASGAP, который регулирует синаптическую пластичность. Также существует предположение о том, что этот ген может играть большуб роль на ранних стадиях коркового нейрогенеза. Чтобы проверить эту гипотезу, авторы новой публикации на мини-брейнах моделировали и производили функциональное описание белка SYNGAP1. Они идентифицировали SYNGAP1 как ключевой регулятор коркового нейрогенеза человека.
Birtele, M., Del Dosso, A., Xu, T. et al. Non-synaptic function of the autism spectrum disorder-associated gene SYNGAP1 in cortical neurogenesis. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01477-3
Мутация гена APOE-R136S защищает от патологий при болезни Альцгеймера
Аполипопротеин Е4 (APOE4) является сильнейшим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера с поздним началом (LOAD). Недавно было выявлено, что редкий вариант APOE, APOE3-R136S (Крайстчерч), защищает от болезни Альцгеймера с ранним началом. Исследователи из США решили проверить, а способна ли эта мутация защитить от эффектов APOE4 при LOAD. Как оказалась гетерозиготная мутация R136S частично защищает от нейродегенерации и нейровоспаления, вызванных APOE4, но не от тау-патологии. Кроме того, секвенирование одноядерной РНК показало, что мутация APOE4-R136S увеличивает защиту от болезни и уменьшает популяции клеток, связанных с ней, в зависимости от дозы гена.
Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01480-8
Описаны некоторые из специфических субпопуляций клеток миндалины, которые регулируют врожденное социальное поведение
Социальное поведение является врожденным и поддерживается специальными нейронными цепями. Предполагается, что за разнообразие социального поведения отвечает набор взаимосвязанных областей мозга, которые вместе называются сетью социального поведения (SBN). Однако молекулярная идентичность этих цепей и то, как они устанавливаются в процессе развития и формируются под действием опыта, остаются неясными. Считается, что медиальная часть миндалевидного тела (MeA) – ключевой узел SBN. Исследователи из Нью-Йоркского университета показывают, что клетки MeA, имеют различные модели ответов и функции в социальном поведении у самцов мышей. Клетки с фактором транскрипции Foxp2 отвечают при обработке сигналов, специфичных для самцов, и необходимы для агрессии взрослых между самцами. Клетки линии Dbx1 широко реагируют на социальные сигналы, сильно реагируют во время эякуляции и не имеют существенного значения для мужской агрессии. Более того, эти две группы клеток демонстрируют дифференциальную анатомическую и функциональную связь.
Lischinsky, J.E., Yin, L., Shi, C. et al. Transcriptionally defined amygdala subpopulations play distinct roles in innate social behaviors. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01475-5
Префронтальная кора регулирует защитное поведение
Чтобы адаптироваться к потенциальным угрозам, у млекопитающего должно быть сформировано глобальное представление об опасных факторах для своевременной подготовки организма к защитной реакции, а также способность распознавать конкретные угрожающие ситуации для выбора соответствующих поведенческих реакций. Хотя на данный момент известно, что в ответе на угрозу значительную роль играет медиальная префронтальная кора, тем не менее не понятно, кодирует ли она глобальные защитные состояния и/или идентичность конкретных столкновений с угрозами. Исследователи из Университета Бордо на мышах показали, что дорсомедиальная префронтальная кора кодирует общее представление об опасности, одновременно кодируя конкретное нейронное представление каждой угрозы.
Martin-Fernandez, M., Menegolla, A.P., Lopez-Fernandez, G. et al. Prefrontal circuits encode both general danger and specific threat representations. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01472-8
Топологический анализ активности нейронов гипокампа более эффективен для понимания ее изменений
Реактивация паттернов нейронной активности, основанных на опыте, в гиппокампе имеет решающее значение для обучения и памяти. Во время островолновых пульсаций (SWRs) нейроны срабатывают в последовательностях, представляющих опыт, реактивируемый в прямом и обратном порядке, а исследования отдельных клеток выявили паттерны активации, специфичные для каждого типа клеток. Известно, что они кодируют когнитивно значимую информацию, но их анализ в основном опирается на оценку их средних спектральных характеристик, что ограничивает понимание этих событий. Исследователи из Испании попробовали применить методы топологии, чтобы проанализировать форму пульсаций, записанных в гиппокампе. И метод оказался более эффективным, чем статистические и спектральные.
Sebastian, E.R., Quintanilla, J.P., Sánchez—Aguilera, A. et al. Topological analysis of sharp-wave ripple waveforms reveals input mechanisms behind feature variations. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01471-9
В мета-обучении играет роль орбитофронтальная кора
Концепция мета-обучения Харлоу предполагает, что когда мы изучаем новые навыки, то мы не изучаем их с нуля, а усваиваем общие знания через жизненный опыт в соответствующих условиях и используем эти знания для быстрого приобретения новых навыков. Мета-обучение также применимо к обучению с подкреплением (reinforcement learning, RL), и в нашей повседневной жизни мы часто несколько исследований с подкреплением параллельно. Этот принцип можно использовать и для обучения искусственного интеллекта. Предполагается, что префронтальная кора может опосредовать мета-RL в мозге, но доказательств этому недостаточно. Авторы работы исследовали нейронный механизм мета-RL в мозге мышей и обнаружили, что как мыши, так и модели глубокого RL выполняют мета-RL с помощью RL с медленным RL во время обучения между сеансами, что постепенно оптимизирует их политику поведенческих действий для быстрого RL. Кроме того, они показали, что у мышей мета-RL опосредует орбитофронтальная кора, в которой происходят процессы Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II-зависимой синаптической пластичности.
Hattori, R., Hedrick, N.G., Jain, A. et al. Meta-reinforcement learning via orbitofrontal cortex. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01485-3
Возрастные нарушения нейронального гомеостаза, вероятно, приводят к когнитивным нарушениям
Нейрональный гомеостаз, который способствует стабильному функционированию нейронных цепей, предотвращая чрезмерные всплески активности, с возрастом ослабевает, что приводит к появлению гиперактивности. Регуляция активности нейронов происходит посредством механизмов гомеостатической пластичности, действующих в сети, клетке и синапсе. Однако эффективность таких механизмов в дальнейшей жизни неясна. Посредством чрезмерной зрительной стимуляции, применяющуюся для повышения кортикальной активности, исследователи постарались выявить механизмы пластичности в коре головного мозга крыс и исследовать возрастные изменения. Они обнаружили возрастное нарушение регуляции мультипликативного возбуждающего синаптического ослабления на популяционном уровне и формирование тормозных входов на возбуждающие нейроны. Исследователи предполагают, что нарушение гомеостатической пластичности имеет последствия для пластичности сети и что возрастная реакция на сенсорную чрезмерную стимуляцию может влиять на когнитивные функции.
Radulescu, C.I., Doostdar, N., Zabouri, N. et al. Age-related dysregulation of homeostatic control in neuronal microcircuits. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01451-z
Травматические воспоминания являются альтернативной когнитивной сущностью?
У людей с посттравматическим стрессовым расстройством припоминание травматических ситуаций часто воспринимается как «вторжение», которое глубоко отличается от обработки «обычных» негативных воспоминаний. Эти мнемонические особенности породили теории, предполагающие уникальное когнитивное состояние, связанное с травматическими воспоминаниями. Однако на сегодняшний день мало эмпирических данных, подтверждающих эту точку зрения. Исследователи изучили нервную активность пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством, которые слушали рассказы, изображающие их собственные воспоминания, и обнаружили, что в гиппокампе активность нейронов зависит от повествования. Так, семантически похожие, грустные автобиографические воспоминания вызывали схожие нейронные репрезентации у участников. Напротив, семантически схожие воспоминания о травмах различались у одних и тех же людей. Кроме того, обнаружено, что тяжесть отдельных симптомов модулировала семантическую репрезентацию травматических нарративов в задней части поясной извилины.
Perl, O., Duek, O., Kulkarni, K.R. et al. Neural patterns differentiate traumatic from sad autobiographical memories in PTSD. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01483-5
Перевод взгляда порождает динамическую последовательность визуальной обработки
Для изучения пространства животные всегда двигают головой и глазами. Хотя известно, что нейронные корреляты этого поведения у грызунов располагаются в зрительной коре, их источники и вычислительная роль все еще не ясны. Исследователи из Орегонского университета (США) объединили измерения движений головы и глаз с нейронными записями у свободно движущихся мышей и показали, что у них активное зрение представляет собой динамическую временную последовательность нейронной активности, связанную с зрительной выборкой. Большинство нейронов зрительной области не реагировали на компенсаторные движения головы или глаз, но реагировали на движения, переключающие взгляд, с разнообразной динамикой. То же было обнаружено для мартышек. Эти результаты раскрывают вычислительный принцип обработки изображений во время активного зрения в сложных природных сценах, который является общим для грызунов и приматов.
Parker, P.R.L., Martins, D.M., Leonard, E.S.P. et al. A dynamic sequence of visual processing initiated by gaze shifts. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01481-7
Моделирование кодирования в слуховой коре при помощи глубоких нейронных сетей
Слуховая система человека способна извлекать из слышимой речи богатые лингвистические абстракции. Традиционные подходы к пониманию этого сложного процесса использовали модели линейного кодирования признаков, но с ограниченным успехом. Искусственные нейронные сети превосходно справляются с задачами распознавания речи и предлагают многообещающие вычислительные модели ее обработки. В новом исследовании речевые представления использовались в современных моделях глубоких нейронных сетей для изучения нейронного кодирования от слухового нерва до речевой коры. По результатам, модели глубоких нейронных сетей, обученные на английском или китайском языке, предсказывали корковые реакции у носителей каждого языка. Эти результаты показывают конвергенцию между представлениями модели глубокой нейронной сети и биологическим слуховым путем, предлагая новые подходы к моделированию нейронного кодирования в слуховой коре.
Li, Y., Anumanchipalli, G.K., Mohamed, A. et al. Dissecting neural computations in the human auditory pathway using deep neural networks for speech. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01468-4
Новые подробности о роли орбитофронтальной коры в принятии решений
Орбитофронтальная кора приматов уже давно известна как участница процессов принятия решений, основанных на значимости некоторых факторов, влияющих на выбор. Однако точный механизм, связывающий в ней представление значимости с результатами решений, остается неясным. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи показывают на приматах (исключая людей), что изменение выбора в ходе решения задачи может быть объяснено изменчивостью сигналов о значимостях факторов, декодируемых от многих одновременно записываемых нейронов орбитофронтальной коры. Определение этой нейронно-поведенческой связи отвечает на давние вопросы о роли орбитофронтальной коры в принятии экономических решений.
McGinty, V.B., Lupkin, S.M. Behavioral read-out from population value signals in primate orbitofrontal cortex. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01473-7
Атлас нейронов, реагирующих на запоминание пугающих событий
Исследователи из Израильского технологического института представляют подробную таксономию типов нейронов миндалевидного тела взрослой мыши, которую обучали страху и консолидации памяти. Путем секвенирования одноклеточной РНК наивных (из контрольной группы) и «запуганных» мышей они идентифицировали 130 типов нейронов, которые транскрипционно реагировали на обучение страху и восстановление памяти. Активированные энграммные клетки координировали экспрессию генов, связанных с ростом нейритов, передачей синаптических сигналов, пластичностью и развитием. Кроме того, исследователи идентифицировали известные и ранее неописанные гены-кандидаты, реагирующие на обучение страху. Таким образом, созданный авторами работы молекулярный атлас может быть использован для выдвижения гипотез о том, как нейроны и нейронные цепи регулируют эмоциональную составляющую обучения и памяти.
Hochgerner, H., Singh, S., Tibi, M. et al. Neuronal types in the mouse amygdala and their transcriptional response to fear conditioning. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01469-3
Подготовила Анна Удоратина
