Международная команда ученых представила результаты первой фазы клинических испытаний нового лекарства для лечения синдрома Хантера – редкого генетического заболевания, поражающего преимущественно мальчиков. Главная особенность препарата в том, что он способен проникать в головной мозг, чего не могли делать прежние средства терапии. В ходе испытаний удалось добиться значительного снижения ключевых показателей болезни, а также улучшить слух, когнитивные функции и поведенческие реакции у маленьких пациентов. Работа опубликована в журнале The New England Journal of Medicine.
Credit: public domain
Синдром Хантера, или мукополисахаридоз второго типа, относится к так называемым лизосомным болезням накопления. Это наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, поэтому страдают им почти исключительно мальчики. Причина болезни – врожденная нехватка особого фермента (идуронат-2-сульфатазы), который необходим для расщепления сложных сахаров – гликозаминогликанов. Когда фермента не хватает, эти сахара накапливаются в клетках по всему организму, включая головной мозг, что повреждает ткани и нарушает их работу.
Примерно у двух из трех больных развивается тяжелая форма с поражением нервной системы. Она дает о себе знать в возрасте двух-четырех лет и проявляется нарастающими проблемами с мышлением, памятью, речью, слухом и двигательными навыками. Многие дети со временем перестают говорить и ходить. Существующее лечение – введение недостающего фермента – помогает облегчить симптомы со стороны внутренних органов, но бессильно против неврологических проявлений: молекулы фермента слишком велики, чтобы преодолеть защитный барьер между кровью и мозгом.
Новый препарат тивиденофусп альфа (DNL310) создан, чтобы решить именно эту проблему. Он представляет собой тот же фермент, но соединенный со специальным «транспортным модулем» – фрагментом антитела, который распознает особые белки (трансферриновые рецепторы) на поверхности клеток, выстилающих сосуды мозга. Благодаря этому лекарство как бы «обманывает» защитный барьер и проникает в центральную нервную систему, где и начинает работать. При этом препарат по-прежнему действует и в остальных частях тела. Технология получила название TransportVehicle – своеобразный «транспорт» для доставки лекарства в мозг.
Группа исследователей под руководством профессора Йозефа Мюнцера из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле совместно с коллегами из Великобритании, Канады и Нидерландов, а также биотехнологической компанией Denali Therapeutics провела первую стадию клинических испытаний нового препарата. Это было открытое исследование без контрольной группы с плацебо. Главной задачей было оценить безопасность и переносимость лекарства, дополнительной – получить первые данные о его эффективности.
В испытаниях приняли участие 47 мальчиков в возрасте от четырех месяцев до 13 лет (в среднем около пяти лет) с подтвержденным синдромом Хантера. У 44 из них диагностировали тяжелую форму с поражением нервной системы, а 32 ребенка ранее уже получали стандартную ферментную терапию. Участникам еженедельно внутривенно вводили препарат по разным схемам: части – с постепенным повышением дозы, части – сразу в фиксированной дозировке 15 миллиграммов на килограмм веса. Основной период наблюдения составил 24 недели, затем лечение продолжили. К моменту анализа данных продолжительность терапии у разных участников составила от 19 до 219 недель (в среднем около двух лет и трех месяцев). Важно, что более 93 процентов пациентов выдержали назначенный курс без пропусков.
Результаты оказались весьма обнадеживающими. Уже к 24-й неделе уровень гепарансульфата – одной из накапливающихся при болезни молекул – снизился в спинномозговой жидкости в среднем на 91%, достигнув нормальных значений у 93% участников. В моче этот показатель уменьшился на 88% и нормализовался более чем у половины детей. Причем положительная динамика наметилась уже к пятой неделе лечения.
Еще одним важным показателем стало снижение уровня так называемых легких цепей нейрофиламентов – белков, которые попадают в кровь при повреждении нервных клеток. До начала лечения этот показатель был в норме лишь у 19% детей. В финале наблюдения нормальных значений он достиг уже у 85% участников, что говорит о существенном ослаблении повреждения нейронов.
Клинические улучшения тоже оказались заметными. К 49-й неделе почти у половины обследованных детей наблюдалось либо сохранение, либо улучшение навыков повседневной жизни по специальной шкале адаптивного поведения Вайнленда. Показатели общего развития выросли в среднем на шесть баллов, а когнитивные способности (по шкале Кауфмана) – на два с лишним балла. Кроме того, у всех обследованных участников нормализовался объем печени, которая обычно увеличена при этом заболевании, а также улучшился слух на всех проверенных частотах.
Побочные эффекты отмечались у всех участников, однако в большинстве случаев они были легкими или умеренными. Чаще всего (более чем у 40 процентов детей) встречались реакции, связанные с самими инфузиями: повышение температуры, крапивница и рвота. Со временем частота таких реакций снижалась. Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, развились лишь у трех пациентов – две тяжелые реакции на инфузию и один случай анемии. Только один ребенок из-за этого прекратил участие в испытаниях – это крайне низкий показатель для столь агрессивной терапии.
Полученные данные говорят о том, что тивиденофусп альфа способен справиться как с биохимическими, так и с клиническими проявлениями синдрома Хантера, включая его тяжелую форму с поражением нервной системы. Это первый препарат такого рода, который потенциально способен остановить или замедлить разрушение мозга при этом заболевании. В настоящее время американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) рассматривает заявку на регистрацию этого лекарства в ускоренном порядке; решение ожидается к апрелю 2026 года. Параллельно идет более масштабное исследование третьей фазы под названием COMPASS, в котором препарат сравнивают с существующей стандартной терапией.
Текст: Анна Хоружая
An Intravenous Brain-Penetrant Enzyme Therapy for Mucopolysaccharidosis II by Joseph Muenzer et al. in The New England Journal of Medicine. Published December 2025
DOI: 10.1056/NEJMoa2508681
