Пол Грингард: дофамин и любовь к центральному отоплению

13 апреля скончался Нобелевский лауреат 2000 года Пол Грингард. Это огромная потеря для нейробиологии, и мы не можем остаться в стороне от нее. Сегодня мы вместе с дружественным порталом Indicator.Ru расскажем о жизни этого великого человека.

Предки Пола Грингарда происходят с территории нашей страны: его прапрародители со стороны отца эмигрировали в Сент-Луис из Кенигсберга, нынешнего Калининграда в 1850-х годах, а до того жили в городе Вержболово Сувалакской губернии Российской империи (ныне город Вирбалис в Латвии).  Отец Грингарда, Бенджамин, был достаточно известным комедиантом, играл и пел в водевилях (а параллельно сделал бизнес в косметической индустрии). А вот мать…

Как писал сам Грингард в автобиографии, «я появился на свет 11 декабря 1925 года в Нью-Йорке при трагических обстоятельствах». Его мать, Перл Мейстер, умерла родами.

Грингард не только не помнил ничего о матери, от нее не осталось даже фото. Отец через 13 месяцев женился вторично (на женщине другого вероисповедания – если мать Грингарда была иудейкой, то мачеха относилась к епископальной традиции).  Позже полученные 400 000 долларов Нобелевской премии Грингард потратит – все до единого – на учреждение премии имени Перл Мейстер Грингард, которая с 2004 года вручается в области биомедицинских исследований женщинам. Кстати, в 2018 году эту премию получила создатель метода CRISPR/Cas Дженнифер Дудна.

Дженнифер Дудна

И вот еще один интересный факт, который сам Грингард рассказал уже на склоне лет: «Мне был закрыт доступ в семью моей биологической матери, я познакомился с этой семьей совсем недавно и был рад узнать, что многие члены этой семьи являются весьма творческими личностями, работающими в различных областях науки, управления и так далее».

У Грингарда была сестра Ирена, родившаяся в 1924 году. Она пошла по стопам отца, став известной киноактрисой (правда, знали ее под псевдонимом Хелен Кейн). А  сам Пол пошел в науку. Правда, поначалу университетское образование ему не далось: началась война и он три года прослужил во флоте инженером-техником, а как только юноша набрал достаточно квалификации, Грингарда включили в спецгруппу Массачусетского технологического института, которая занималась созданием систем раннего обнаружения японских летчиков-камикадзе, которые доставили достаточно проблем в конце войны американскому флоту.

Камикадзе атакует легкий крейсер «Колумбия»

Как только война закончилась, Пол поступил в небольшой Гамильтон-колледж, в котором выбрал специализацию по физике и математике. Наш герой серьезно собирался заниматься теоретической физикой, и окончив колледж в 1948 году, Грингард начал искать подходящие варианты. Но оказалось, что единственная организация, которая выдавала стипендии на образование в области теоретической  физики в США в то время была… Комиссия по атомной энергии. Иначе говоря: нужно было готовиться к разработке новых видов ядерного и термоядерного оружия.

Атомная бомбардировка Хиросимы

«Это было всего через три года после того, как на Японию сбросили атомные бомбы, и я не хотел участвовать в исследованиях, плоды которых могли бы способствовать созданию более мощного оружия массового уничтожения», –вспоминал Грингард.

Поэтому он сконцентрировался на зарождающейся тогда биофизике. В то время в США было всего две группы академических биофизиков: в Калифорнийском университете и в Пенсильванском университете. Первая занималась медицинским применением изотопов, вторая изучала нервные клетки методами электрофизиологии. Грингард выбрал второе – и не прогадал. Вскоре после поступления руководитель группы филадельфийских биофизиков Детлев Бронк получил предложение стать президентом Университета Джонса Хопкинса и забрал всех биофизиков с собой, создав в Хопкинсе целый факультет биофизики. Главой отделения биофизики стал будущий лауреат Нобелевской премии за работы по зрению Кеффер Хартлайн, а лекции читал сам создатель модели потенциала действия, сэр Алан Ходжкин. Так что фундаментальную «нобелевскую» работу Ходжкина-Хаксли Грингард слушал в качестве лекции из серии «а вот это мы еще не опубликовали». Подробнее о потенциале действия — в нашей специальной статье.

Кеффер Харлтайн

«Эта работа, выполненная исключительно биофизическими методами, наполнила меня восхищением. В то же время, элегантность этого исследования заставила меня почувствовать, что, возможно, пройдет много времени, прежде чем биофизические методы сами по себе внесут еще больший вклад в наше понимание функции нервных клеток. Таким образом, именно лекция Ходжкина заставила меня рассмотреть возможность объединения биофизических и биохимических методов для понимания молекулярной и клеточной основы работы нервных клеток», – писал Грингард.

Алан Ллойд Ходжкин

Затем, после окончания Джонса Хопкинса, случился постдок в Европе. Наука в Лондоне Грингарду понравилась, плюс семейная жизнь дала свои плоды – в Англии родились два ребенка нашего героя. Он подумывал, чтобы остаться. Но было три серьезных минуса: не нравилась непонятно для американца устроенная система образования (дети все же), мало денег, и главное – отсутствие центрального отопления, заставили Грингарда вернуться в США. После восьми лет в Geigy Research Laboratories он, наконец, получил хорошую работу в Йельском университете, где проработал 15 лет, а затем перешел в Рокфеллеровский университет в Нью-Йорке. В этих двух центрах Грингард и создал то, что создал.

Собственно говоря, на момент начала исследований Грингарда было уже, конечно, понятно, что сигналы от нейрона к нейрону передаются при помощи нейромедиаторов, одним из которых является дофамин. Грингард заинтересовался, а что происходит в нейроне после того, как дофамин соединился с рецептором в синаптической щели. Удивительно другое: многие исследователи чуть ли не крутили пальцем у виска: «Бедный Пол! Ну ничего, я уверен, он найдет дорогу из этого тупика обратно на правильный путь». Всех интересовало лишь то, что после соединения с дофамином, нейрон-рецепиент возбуждается и импульс идет дальше.

Грингард все-таки пошел дальше, а точнее – глубже, и стал изучать вторичные сигнальные каскады, которые превращали соединение нейромедиатора с рецептором в постоянные изменения в нейроне.

В изящной серии экспериментов, Грингард и его сотрудники смогли показать, что соединение дофамина с рецептором на поверхности нейрона вызывает увеличение концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) что, в свою очередь, активирует белок, называемый протеинкиназой A, который «включает» или «выключает» другие белки, добавляя к ним фосфатные группы. Этот процесс был известен в других клетках и получил название фосфорилирования. Фактически, Грингард напомнил нейробиологам, что нейрон – это не только «провод», по которому идет электрический ток, но и клетка – со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Графическое изображение работ Грингарда

Белки, активированные фосфорилированием, могут затем выполнять ряд изменений в клетке: транскрибирование ДНК для создания новых белков, перемещение большего количества рецепторов в синапс (и, таким образом, повышение чувствительности нейрона) или перемещение ионных каналов на поверхность клетки (и, таким образом, повышение возбудимости нейрона).  Грингард открыл и центральную молекулу, которая управляет всеми этими процессами – белок DARPP-32, за что и получил свою Нобелевскую премию.

Достойное завершение десятилетий исследований, которые поначалу воспринимались так, что сам их автор говорил: «Был момент, когда я думал, что мои идеи не будут восприняты в течение моей жизни». Хорошо, что именно в этом Пол Грингард ошибся.

Текст: Алексей Паевский