Вчера были объявлены лауреаты очередной премии Кавли. Эта научная награда учреждена 2007 года норвежским мультимиллионером Фредом Кавли. Она вручается с 2008 года раз в двухлетие «за самое большое, самое маленькое и самое сложное» — то есть в области астрофизики, нанотехнологий и нейронаук. Весьма часто – как минимум в 2010, 2014 и 2020 году в области нейронаук – премия Кавли предшествовала Нобелевской. Так кто же в 2022 году получит эту награду?
Премия 2022 года будет разделена между четырьмя исследователями: Жан-Луи Мандель (Университет Страсбурга, Франция), Гарри Т. Орр (Университет Миннесоты, США), Кристофер А. Уолш (Медицинский институт Говарда Хьюза, Гарвардская медицинская школа, Детская больница Бостона, США), Худа Зогби (Байлорский медицинский колледж, Детская больница Техаса, США-Ливан). Официальная формулировка: «за пионерские открытия генов, лежащих в основе серьезных заболеваний мозга».
Итак, что же cделал каждый из лауреатов?
«Понимание наследственных заболеваний головного мозга стало возможным благодаря новым генетическим подходам, разработанным нынешними лауреатами, что привело к улучшению ухода за пациентами и помощи их семей. Лауреаты выявили гены, лежащие в основе заболеваний головного мозга, и разработали новые стратегии диагностики и лечения: Мандель для синдрома ломкой Х-хромосомы; Зогби и Орр для спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа; Зогби для синдрома Ретта; и Уолш для некоторых разновидностей эпилепсии и нарушений развития мозга», — пишет официальный релиз Комитета Кавли.
Жан-Луи Мандель внес ключевой вклад в открытие того, что повторяющаяся генетическая последовательность объясняет характер наследования синдрома ломкой Х-хромосомы, основной причины умственной отсталости. Мандель показал, что проявление синдрома ломкой Х-хромосомы зависит от метилирования определенных участков ДНК. Его работа привела к разработке широко используемых диагностических инструментов. Мандель также охарактеризовал белок FMRP, который связывает мРНК и влияет на уровни белка, экспрессируемого в нейронах. Понимание нестабильных повторных расширений послужило моделью для многочисленных неврологических заболеваний.
Худа Зогби и Гарри Орр независимо обнаружили ген ATAXIN1, лежащий в основе нейродегенеративного заболевания спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа (SCA1), которое вызывает потерю равновесия и координации. Мутация в ATAXIN1 представляет собой повторение тринуклеотидной последовательности CAG в гене, причем размер повтора обратно коррелирует с возрастом начала заболевания. Они также обнаружили, что этот ген кодирует ДНК-связывающий белок, который вызывает образование крупных белковых агрегатов в нейронах мозжечка, что приводит к их дегенерации. Используя терапию антисмысловыми олигонуклеотидами, они показали улучшение симптомов на мышиной модели. Зогби также обнаружила мутации в гене MECP2, которые вызывают синдром Ретта, развивающийся у молодых девушек с разрушительными двигательными и когнитивными симптомами. Она показала, что изменения уровня MECP2, репрессора экспрессии генов, необходимы для нормального функционирования многих типов нейронов в головном мозге. MECP2 является одной из первых выявленных эпигенетических причин расстройства головного мозга. Используя терапию олигонуклеотидами, она обнаружила, что нормализация уровней MECP2 обращает вспять эффекты дублирования MECP2 у мышей.
Кристофер Уолш выявил генетические мутации, лежащие в основе нарушений, поражающих кору головного мозга, включая неблагоприятные спорадические и соматические клеточные мутации в развивающемся мозге. Многие из этих открытий были сделаны в результате одного из ключевых нововведений Уолша по изучению рецессивных мутаций в географически изолированных семьях. Эти мутации вызывали некоторые формы эпилепсии и расстройств аутистического спектра.
Текст: Алексей Паевский
