Сенолитическую терапию применили к болезни Альцгеймера

Ученые из США исследовали применимость новой комбинации лекарств, которая уничтожает стареющие клетки, при лечении болезни Альцгеймера. Они взяли образцы спинномозговой жидкости до и после терапии этими препаратами у пяти пациентов с симптомами ранней стадии болезни Альцгеймера. Исследователи обнаружили только один из препаратов в спинномозговой жидкости. Однако при этом новая комбинированная терапия выводит из клеток мозга белок амилоид, который связан с развитием заболевания. Ученые отметили, что лечение было безопасным и хорошо переносимым. Впрочем, насколько эта терапия действительно будет помогать при болезни Альцгеймера, покажет будущее: многие противоамилоидные препараты раньше проваливались в клинике. Тем не менее, фаза 1 клинического испытания прошла успешно. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Medicine.

Наиболее распространенной формой деменции остается болезнь Альцгеймера, на долю которой предположительно приходится 60–70% случаев – и количество диагностированных случаев растет. Одна из традиционных мишеней для попыток (пока безуспешных) фармакологической коррекции этого заболевания – бляшки бета-амилоида в нервных клетках. Однако препараты, которые уничтожают эти скопления, ранее давали лишь скромные результаты.

В новом исследовании ученые решили попытаться бороться с  болезнью Альцгеймера, основываясь на свойствах клеточного старения. Стареющие клетки — это старые, «больные» клетки, которые не могут должным образом восстановиться и не отмирают, когда это необходимо. Вместо этого они функционируют ненормально и выделяют во внеклеточное пространство вещества, токсичные для своих соседей здоровые клетки и вызывающие воспалительный процесс. Со временем они продолжают накапливаться в тканях по всему телу, способствуя процессу старения и возникновению онкологических заболеваний. 

В 2018 году авторы нового исследования уже обнаружили доказательства влияние стареющих клеток на развитие болезни Альцгеймера у человека. Тогда же ученые создали терапию, которая убивает стареющие клетки. Для этого они соединили противоопухолевый препарат дазатиниб и флавоноид, антиоксидант растительного происхождения (кверцетин).

Исследовательская группа набрала пять участников в возрасте 65 лет и старше с умеренными симптомами болезни Альцгеймера. Участники получали дазатиниб и кверцетин  перорально в течение двух дней подряд, после чего в течение двух недель не принимали лекарств. Цикл повторялся шесть раз, в общей сложности 12 недель. Ученые хотели определить, проникают ли лекарства в центральную нервную систему. Для этого они собрали образцы спинномозговой жидкости (ликвора) пациентов до введения первой дозы лекарства и после введения последней дозы лекарства. Исследователи получили данные о безопасности и эффективности двух препаратов, отслеживая побочные эффекты. Они оценили биомаркеры старения в спинномозговой жидкости и крови, а также оценили когнитивные способности и изображения мозга пациентов до лечения и после завершения 12-недельного исследования.

Ученые обнаружили, что уровни дазатиниба и кверцетина увеличились в крови, а дазатиниб оказался в спинномозговой жидкости у четырех пациентов. Кверцетин исследователи не нашли в спинномозговой жидкости ни у одного участника. Ученые также определили, что лечение было безопасным, выполнимым и хорошо переносимым. Не было никаких существенных изменений в функциональной работе мозга, что подтверждает безопасность такой терапии. Исследователи также нашли доказательства того, что комбинированная терапия выводит амилоид из клеток мозга и снижает воспаление в крови. Ученые отметили усиление воспаления в спинномозговой жидкости. По их мнению, это может быть следствием гибели стареющих клеток или потенциально указывать на воспаление, связанное с лечением.

Работа является важной ступенью в исследованиях болезни Альцгеймера, поскольку фокус смещается от непосредственно амилоидных бляшек, классических признаков болезни, к клеточному старению. Старение является одним из ведущих фактором риска развития болезни Альцгеймера, и важно, чтобы в этой области изучались новые подходы к разработке терапевтических средств. Болезнь Альцгеймера — многогранное заболевание, и, как и рак, требует поиска и применения нескольких вариантов лечения, которые можно будет комбинировать, чтобы улучшить прогноз для миллионов пациентов, живущих с болезнью Альцгеймера – полагают авторы работы.

Текст: Дария Пляченко

Gonzales, M.M., Garbarino, V.R., Kautz, T.F. et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02543-w