Как «Австралийская мутация» приводит к болезни Альцгеймера

Ученые из МФТИ и ИБХ РАН на примере одной наследственной генетической мутации раскрыли общие изначальные молекулярные механизмы, которые могут приводить как к преждевременным формам болезни Альцгеймера, так и к связанным с возрастом изменениям в организме человека. Знание этих механизмов необходимо для поиска новых направленных способов лечения данной нейродегенеративной болезни, все более охватывающей «стареющие» развитые страны мира. Результаты работы опубликованы в журнале ACS Chemical Biology.

Дизайнеры Елена Хавина и @tsarcyanide, пресс-служба МФТИ


Деменция — синдром, при котором происходит деградация памяти, мышления, поведения и способности выполнять ежедневные действия. Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная причина деменции, на нее приходится 60–70% всех случаев (согласно докладу ВОЗ). Это ставит ее в ряд социально-значимых заболеваний, на борьбу с которыми выделяются огромные средства — как бюджетные, так и фармацевтических компаний. Болезнью Альцгеймера в возрасте страдали такие известные политики, как Маргарет Тэтчер и Рональд Рейган. Как правило, болезнь обнаруживают у людей старше 65 лет, однако иногда ее диагностируют у людей 40 лет или даже раньше. Примерно 10–15% случаев преждевременной болезни Альцгеймера — результат наследственной генетической предрасположенности, которая со временем приводит к преждевременной патологии. При этом комплексные исследования наследственных, так называемых «семейных», мутаций могут подсказать ключевые механизмы развития болезни Альцгеймера, в особенности ее инициации.

Болезнь Альцгеймера сопровождается скоплением в тканях мозга амилоидных бляшек, которые образуются из патогенных форм β-амилоидных пептидов. Эти пептиды представляют собой короткие (около 40 звеньев в аминокислотной последовательности) фрагменты белка АРР (amyloid precursor protein), пронизывающего насквозь мембрану клеток мозга. В процессе жизнедеятельности нейронов происходит расщепление белка АPР различными ферментами. Если «большой» белок APР (биологическая функция которого до сих пор до конца не понятна) последовательно «разрежут» ферменты β- и γ-секретаза, то образуются β-амилоидные пептиды, которые в небольшом количестве необходимы, по-видимому, для поддержания работы мозга. Однако γ-секретаза последовательно разрезает цепь белка APP (внутри мембраны нейронов) на фрагменты с чуть различной длиной.Так возникают относительно «непатогенные» и «патогенные» формы β-амилоидных пептидов. Основная патогенная форма состоит из 42 аминокислотных остатков (Aβ42), в то время как менее патогенная форма — из 40 (Aβ40). У здоровых людей соотношение Aβ42/Aβ40 невелико, примерно 1/9. Большее численное отношение Aβ42/Aβ40 говорит об избыточном производстве Aβ42, что приводит к патологии. На сегодняшний день учеными проверяется гипотеза, что β-амилоидные пептиды являются активными молекулами врожденного иммунитета нервной системы человека, а их интенсивное выделение связано с различными воспалительными процессами и повреждениями тканей мозга. В то же время большинство семейных мутаций в последовательности белка APР, с которыми связывают преждевременное развитие болезни Альцгеймера, найдены в мембранной области этого белка.

Целью данной работы стало изучение наследственной «Австралийской» мутации (L723P) в мембранном сегменте белка АРР, которая ассоциирована с ранним развитием болезни Альцгеймера. Ученые исследовали структурно-динамическое поведение мутантной формы мембранного фрагмента белка APР в сравнении с его немутантной формой при помощи методик белковой инженерии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) высокого разрешения и компьютерного моделирования. С помощью ЯМР-спектроскопии была исследована мутантная форма пептида APР в сравнении с немутантной по таким параметрам, как распределение «спиральности» аминокислотной цепи, ее стабильность и гибкость, а также доступность цепи для липидов и молекул воды. Исследователи обнаружили, что мутация L723P локально разворачивает концевой виток спирали мембранного сегмента белка APР, а также выпрямляет и стабилизирует сам сегмент в центре липидной мембраны. Кроме того, было замечено, что мутация повышает доступность этого сегмента для молекул воды, что сдвигает «рамку» его расщепления ферментами. Таким образом идет переключение между патогенным и непатогенным каскадами расщепления белка АРР: растет отношение Aβ42/Aβ40, и общая концентрация β-амилоида в тканях мозга увеличивается (рисунок 1).

Рисунок 1. Иллюстрация молекулярных основ патогенеза наследственных и возрастных форм болезни Альцгеймера. Источник: Eduard V. Bocharov et al.; ACS Chemical Biology.


Эдуард Бочаров, старший научный сотрудник лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии ИБХ РАН и лаборатории старения и возрастных нейродегенеративных заболеваний МФТИ, поясняет: «Конечно, данная работа затрагивает только часть причин многосторонней болезни Альцгеймера, молекулярными механизмами патогенеза которой занимаются во множестве лабораторий мира. В том числе интенсивно исследуется основной „игрок“ — мембранный белок АРР — и его последовательное расщепление секретазами в мембране нейронов. Нами был описан каскад событий, происходящих внутри и вблизи клеточной мембраны в момент разрезания белка АРР ферментативным γ-секретазным комплексом. Таким образом, на примере одной „Австралийской“ мутации раскрыты молекулярные основы патогенеза, которые могут приводить как к преждевременному развитию Альцгеймера, так и к формам болезни, связанным с возрастными изменениями в организме человека».

Результаты исследования раскрывают простой молекулярный механизм развития болезни Альцгеймера, связанный непосредственно с влиянием «Австралийской» мутации на структурно-динамические свойства мембранного сегмента белка APР. Это и приводит к пагубному расщеплению белка АРР ферментами-секретазами и интенсивному накоплению патогенных форм β-амилоида вокруг нейронов. Примечательно, что возрастное развитие болезни Альцгеймера можно объяснить схожими механизмами, где вместо мутации будут действовать, например, окислительный стресс или определенный липидный состав мембран нейронов, включающий избыток холестерина. Детальное понимание молекулярных механизмов, регулирующих образование амилоидогенных пептидов, необходимо для создания новых целенаправленных способов лечения, влияющих непосредственно на первичное звено патогенетического процесса болезни Альцгеймера.


Пресс-служба МФТИ  

Familial L723P Mutation Can Shift the Distribution between the Alternative APP Transmembrane Domain Cleavage Cascades by Local Unfolding of the Ε-Cleavage Site Suggesting a Straightforward Mechanism of Alzheimer’s Disease Pathogenesis

Eduard V. Bocharov, Kirill D. Nadezhdin, Anatoly S. Urban, Pavel E. Volynsky, Konstantin V. Pavlov, Roman G. Efremov, Alexander S. Arseniev, Olga V. Bocharova

ACS Chem. Biol.20191471573-1582
Publication Date:June 10, 2019

https://doi.org/10.1021/acschembio.9b00309

Альцгеймер на ПЭТ

На этом коллаже вы видите шесть ПЭТ-томограмм. В новой статье, опубликованной в Journal of Alzheimer’s Disease, делается неожиданный вывод о том, что амилоидные отложения в…

«Альцгеймера» узнают по походке

О попытках ранней диагностики болезнь Альцгеймера говорят очень много: это нейродегенеративное заболевание уверенно лидирует в списке подобных недугов. Только вчера мы писали про нарушения памяти как средство…

«Микробный Альцгеймер»: новые доводы за

Идея о том, что болезнь Альцгеймера связана с микроорганизмами, попавшими в мозг человека и вызвавшими нейровоспаление, не нова. Время от времени выходят статьи на эту…

«Молодой» Альцгеймер не поддался глубокой стимуляции мозга

Исследователи выяснили, что люди с ранней стадией болезни Альцгеймера (в возрасте до 65 лет) не получают улучшений от глубокой стимуляции мозга – терапии, которая показала…

Амилоид, тау, микроглия: новый ключ к Альцгеймеру?

На этом снимке мы видим интересную картину. Бета-амилоид  (пурпурный) и  амилоидные бляшки (синий) окруженны иммунными клетками мозга, называемыми микроглией (зелёный, подробнее об этих клетках можно…

Бактерия изо рта в «нейронах Альцгеймера»

Перед вами — снимок бактерии Porphyromonas gingivalis в нейронах умершего от болезни Альцгеймера пациента.  В новой работе ученые заявляют об установлении связи между этими бактериями, обитающими в…

Болезнь Альцгеймера глазами невролога 

Болезнь Альцгеймера, пожалуй, самое известное неврологическое заболевание. Сегодня – день информирования об этом недуге, и наш ресурс совместно с Центром экстрапирамидных заболеваний ФМБА России не…

Болезнь Альцгеймера: как агрегация бета-амилоида влияет на работу нейронов

Несмотря на широкую распространённость болезни Альцгеймера, причины её возникновения и развития до сих пор остаются не до конца ясными. Очередной шаг в сторону понимания этих…

Борьба с «Альцгеймером»: снова провал

«Никогда такого не было, и вот опять».  Знаменитая фраза на этой неделе вспомнилась по поводу очередной, можно сказать уже рутинной неудачи фармкомпании в борьбе с…

В зрелости можно убежать от Альцгеймера в старости

Финские учёные, проследив на протяжении четверти века за более, чем тремя тысячами пар близнецов показали, что заниматься физической активностью в середине жизни очень пригодится вашему…

Возбуждающие нейроны более склонны к «Альцгеймеру»

Исследователи Университета Огайо в США выяснили, что участвующий в развитии болезни Альцгеймера тау-белок чаще накапливается в нейронах, которые в большей степени отвечают за возбуждение. Новая…