Некоторое время назад мы рассказали о том, что в журнале Science вышла статья о фальсификации изображений в одной из ключевых научных статей, подтверждающих «амилоидную» теорию патогенеза болезни Альцгеймера. 22 июля на портале Alzforum тоже рассказали об этой статье, и первым комментарием к ней был развернутый ответ Карен Аш (Karen Hsiao Ashe), одного из соавторов той самой статьи, в которой были сфальсифицированы изображение. Мы считаем правильным опубликовать перевод этого комментария.
Что касается статьи Чарльза Пиллера в Science, я не могу комментировать утверждения об изображениях, которые, возможно, были ненадлежащим образом изменены моим бывшим коллегой доктором Сильвеном Лесне, поскольку в настоящее время он находится под официальным расследованием в Университете Миннесоты. Однако я прокомментирую его научные утверждения, потому что его описание моих научных выводов является неточным.
Статья в Sciecne подразумевала, что моя работа ввела в заблуждение исследователей в области болезни Альцгеймера, поощряя разработку методов лечения, нацеленных на амилоидные бляшки, которые, как известно большинству из нас, состоят из Αβ. На самом деле, на протяжении более 20 лет я постоянно выражала опасения по поводу того, что препараты, нацеленные на бляшки, скорее всего, окажутся неэффективными.
Основываясь на моей опубликованной работе (Liu et al., 2015; Ashe, 2020), ясно, что существуют две общие формы Aβ, тип 1 и тип 2. Одна конкретная форма типа 1 (упоминаемая в наших статьях как Aβ* 56, а в научной статье как “токсичные олигомеры”), как было показано моей лабораторией и другими, ухудшает функцию памяти у мышей. Форма Aβ 2-го типа обнаруживается в амилоидных бляшках. Именно на эту последнюю форму разработчики лекарств неоднократно, но безуспешно нацеливались. Не было никаких клинических испытаний, нацеленных на форму Aβ 1-го типа, форма, которая, как показали мои исследования, более актуальна для деменции. Г-н Пиллер ошибочно смешал [ в своей статье]две формы Aβ.
У читателей статьи г-на Пиллера [судя по всему] сложилось сильное впечатление, что стремление к Aβ-таргетной терапии болезни Альцгеймера, которое, я согласен, было разочаровывающе негативным и дорогостоящим, каким-то образом было вызвано и/или подпитано статьей в Nature 2006 года. Читатели должны знать, что это — просто неправда и что десятилетия исследований генетики человека и мышиных моделей во многих лабораториях привели многих разработчиков лекарств к выводу, что Aβ является весьма вероятной мишенью.
Статья г-на Пиллера объединила две разные проблемы: а) разочарование в связи с трудностями разработки лекарств от болезни Альцгеймера; и б) конкретное обвинение в научных нарушениях, связанных с рядом статей об одном конкретном аспекте гипотезы Aβ. Создавать у читателя впечатление, что последний случай несет тяжелое бремя ответственности за первое, как он это сделал в своей статье, значит, вводить его в заблуждение.
Я десятилетиями работала над тем, чтобы понять причину болезни Альцгеймера, чтобы можно было найти лучшие методы лечения для пациентов, и с ужасом обнаружила, что коллега, возможно, ввел меня и все научное сообщество в заблуждение, подделав изображения. Однако помимо этого, огорчает тот факт, что крупный научный журнал грубо искажает и значение моей работы.
Для получения дополнительной научной информации я хотела бы прокомментировать статус исследований Aβ*56 и Aβ-олигомеров в более широком смысле. Ранее мы сообщали, что Aβ*56 представляет собой SDS-стабильную сборку Aβ, которая ухудшает функцию памяти у мышей Tg2576 (Lesné et al., 2006). Доктор Пэн Лю и другие коллеги из моей лаборатории подтвердили и расширили эти результаты; мы классифицировали олигомеры Aβ, разделив их на два типа, тип 1 и тип 2, которые различаются по структуре, пространственному распределению и временной экспрессии, и предположили, что тип 1 образуется путем первичной нуклеации, а тип 2 — путем вторичной нуклеации (Liu et al., 2015).
Основываясь на этих данных, я выдвигаю гипотезу, что Aβ*56 является метастабильным олигомером 1-го типа, что может сделать его удручающе неуловимым. Его обнаружение должно проводиться с осторожностью, как описано в статье г-жи Марианны Грант, доктора Кэти Захс и коллег (Grant et al., 2019). [Примечание редактора: С 2017 года Кэти Захс является специалистом по биокурации в Alzforum].
Используя канонические антитела, специфичные к Aβ-эпитопу, мы подтвердили, что высокомолекулярная, SDS-стабильная сборка Aβ соответствует Aβ*56 (Grant et al., 2019; Liu et al., рукопись в стадии подготовки). Доктор Лю и другие штатные ученые в наших лабораториях регулярно и воспроизводимо обнаруживают Aβ*56 в подгруппе мышей Tg2576 и J20. Основным направлением нашей текущей работы является определение вторичной и четвертичной биофизических структур олигомеров 1-го типа, что может помочь объяснить, почему современные методы лечения Aβ, нацеленные на олигомеры 2-го типа, возможно, оказались не столь эффективными, как когда-то надеялись. Другим направлением является разработка моноклональных антител против олигомеров 1-го типа, которые могли бы проложить путь к новым Aβ-терапевтическим средствам.
Lesné S, Koh MT, Kotilinek L, Kayed R, Glabe CG, Yang A, Gallagher M, Ashe KH. A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory. Nature. 2006 Mar 16;440(7082):352-7. PubMed.
Ashe KH. The biogenesis and biology of amyloid β oligomers in the brain. Alzheimers Dement. 2020 Nov;16(11):1561-1567. Epub 2020 Jun 16 PubMed.
Liu P, Reed MN, Kotilinek LA, Grant MK, Forster CL, Qiang W, Shapiro SL, Reichl JH, Chiang AC, Jankowsky JL, Wilmot CM, Cleary JP, Zahs KR, Ashe KH. Quaternary Structure Defines a Large Class of Amyloid-β Oligomers Neutralized by Sequestration. Cell Rep. 2015 Jun 23;11(11):1760-71. Epub 2015 Jun 4 PubMed.
Grant MK, Shapiro SL, Ashe KH, Liu P, Zahs KR. A Cautionary Tale: Endogenous Biotinylated Proteins and Exogenously-Introduced Protein A Cause Antibody-Independent Artefacts in Western Blot Studies of Brain-Derived Proteins. Biol Proced Online. 2019;21:6. Epub 2019 Apr 18 PubMed.
Grant MK, Handoko M, Rozga M, Brinkmalm G, Portelius E, Blennow K, Ashe KH, Zahs KR, Liu P.Human cerebrospinal fluid 6E10-immunoreactive protein species contain amyloid precursor protein fragments. PLoS One. 2019;14(2):e0212815. Epub 2019 Feb 28 PubMed.
