Ученые из Университета Калифорнии разобрались, почему серотонин не оказывает такого же действия на психику, как психоделики, которые действуют преимущественно на серотониновые рецепторы. Как оказалось, психоделики за счет своей гидрофобности могут проникать внутрь нейронов и взаимодействовать с рецепторами 5-HT2AR, локализованными на внутренних мембранах нейронов и недосягаемыми для серотонина. За счет этого взаимодействия психоделики активируют рост отростков нейронов, что объясняет многие из их эффектов. Статья опубликована в Science.
К числу психоделиков принадлежат агонисты серотонинового рецептора 5-HT2AR, которые обладают выраженным эффектом на сознание, восприятие и настроение. Каким образом эти молекулы вызывают столь мощные завихрения в работе головного мозга, до конца неясно. На уровне нейронов действие психоделиков выражается в перестройках и росте нейрональных отростков. Но почему серотонин, вещество, с которым, по идее, в первую очередь должны взаимодействовать 5-HT2AR, никак не влияет на нейропластичность и не оказывает столь яркого влияния на психику? К слову, существуют и другие агонисты рецептора 5-HT2AR, которые не обладают психоделическими свойствами. Авторы новой работы показали, что психоделики отличаются способностью связываться с рецепторами 5-HT2AR, расположенными внутри нейронов, а не на их поверхности, и именно благодаря этому они могут влиять на нейропластичность.
Известно, что психоделики и серотонин имеют важные отличия в физико-химических свойствах: серотонин не может проникать внутрь клетки, диффундируя через клеточную мембрану, а психоделики могут. Авторы исследования предположили, что в этом и может быть загвоздка. Сначала ученые подтвердили влияние психоделиков на формирование новых отростков нейронов, сравнивая нейропластичность под действием 5-метокси-N,N-диметилтриптамина (5-MeO) у мышей дикого типа и мышей, нокаутных по 5-HT2AR. Как и ожидалось, взаимодействие психоделика с 5-HT2AR было строго необходимо для его влияния на нейропластичность. Далее исследователи перешли к оценке изменения нейропластичности на эмбриональных нейронах коры, которые подвергались воздействию различных лигандов 5-HT2AR. Оказалось, что способность лиганда 5-HT2AR влиять на нейропластичность зависит от наличия N-метильных (то есть присоединенных к атому азота) групп в их химической структуре. Самым ярким «психоделическим» эффектом при этом обладали вещества, содержание N,N-диметильную группировку. Такие соединения практически неполярны, в то время как серотонин обладает высокой полярностью. Авторы работы заключили, что липофильность лигандов 5-HT2AR связана с их «психоделическим» воздействием.
Далее ученые показали, что в нейронах коры большая часть рецепторов 5-HT2AR локализуется вовсе не на поверхности клеток, а внутри них, точнее, в составе мембран аппарата Гольджи. Получается, что для гидрофильных молекул вроде серотонина большая часть рецепторов 5-HT2AR, поскольку гидрофильные молекулы не могут беспрепятственно проходить через неполярную клеточную мембрану в отсутствие специальных белков-переносчиков. Однако гидрофобные лиганды 5-HT2AR спокойно проникают внутрь нейронов и взаимодействуют с рецепторами уже на внутренних мембранах, благодаря чему активируют нейропластичность. Действительно, дальнейшие эксперименты показали, что в условиях повышенной проницаемости клеточной мембраны и гидрофобные лиганды становятся способны вызывать «психоделическую» нейропластичность. Так, если «продырявить» внешние мембраны нейронов и обработать их серотонином или же заставить нейроны «закачивать» в себя серотонин благодаря повышенной экспрессии переносчика серотонина SERT, то можно успешно активировать структурную пластичность.
Таким образом, психоделики отличаются от других агонистов серотониновых рецепторов 5-HT2ARспособностью взаимодействовать с рецепторами, локализованными не на поверхности нейронов, а внутри них. Те вещества, которые связываются с 5-HT2AR, но не могут беспрепятственно пересекать мембрану нейрона, никогда не смогут взаимодействовать с внутриклеточными рецепторами и не будут влиять на нейропластичность, в том числе и основной агонист 5-HT2AR – серотонин. Авторы работы выдвигают интересную гипотезу, согласно которой серотонин вовсе не является эндогенным лигандом для внутриклеточных рецепторов 5-HT2AR, а роль главных лигандов могут играть обильно метилированные соединения, близкие к серотонину. Похоже, что эти вещества можно со всей ответственностью назвать эндогенными психоделиками.
Текст: Елизавета Минина
Vargas MV, Dunlap LE, Dong C, et al. Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science. 2023;379(6633):700-706.
