Нейроперсоналии: Стэнли Прузинер, открывший прионы

В истории науки часто одно открытие может растянуться на десятки лет. И почти каждая Нобелевская премия имеет такую предысторию, растянувшуюся на многие годы. Наш случай — именно из таких. Ведь, казалось бы, к середине XX века были известны все виды инфекционных агентов — вирусы, бактерии, грибы, простейшие… Но природа оказалась богаче. И скрытнее: причину некоторых странных и очень страшных заболеваний искали более полувека. За раскрытие этой тайны Стэнли Прузинер в 1997 г. удостоился Нобелевской премии, а возбудитель болезни — упоминания в формулировке Нобелевского комитета: «за открытие прионов, нового биологического принципа инфекции».


03ef7a5d2a26d8b5230ee4d1be0671cb

Стэнли Бенджамин Прузинер. 

Родился 28 мая 1942 г. в Де-Мойне, Айова, США. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1997 года.


История Нобелевской премии 1997 года началась, пожалуй, еще до рождения самого лауреата, за 77 лет до вручения. В 1920 году немецкий нейрофизиолог Ганс Герхард Крейцфельдт (правильнее — Кройцфельдт) описал весьма необычное заболевание: расстройства поведения и зрения, нарушение координации движений, эпилептические припадки и, как следствие, смерть. Годом позже его соотечественник и коллега, невропатолог Альфонс Мария Якоб не просто описал симптоматику, но и связал ее с поражениями рогов спинного мозга и пирамидной системы. Так мир узнал о губчатой энцефалопатии, она же — болезнь Крейцфельдта-Якоба (БКЯ), она же — человеческая ипостась коровьего бешенства.

6c6b9a0244861129d8f7de57af53ee27 57e0a599f59e852d226c7fa26cae9ead

Немецкие невропатологи Ганс Крейцфельдт (внизу, 1885–1964) и Альфонс Якоб (вверху, 1884–1931). Описали трансмиссивную губчатую энцефалопатию, позже названную болезнью Крейцфельдта-Якоба. Сейчас выделяют несколько ее форм, различающихся происхождением: классическую (возникает спонтанно, 85% всех случаев БКЯ), наследственную (возникают мутации в гене PRNP человеческого прионного белка, 10–15% случаев) и новый вариант (знаменитое коровье бешенство, которым заражаются при поедании прионсодержащей говядины). Ранее встречалась ятрогенная БКЯ, когда патогенных прионов распространяли в процессе медицинских манипуляций или в составе препаратов из тканей и биологических жидкостей животных/человека.


Понимание того, что подобные заболевания носят инфекционную природу, пришло более чем 30 лет спустя. В 1957 году американский вирусолог словако-венгерского происхождения Карлтон Гайдушек продолжил работы окружного австралийского врача Винсента Зигаса, который с 1953 года изучал странное заболевание, поражавшее коренное население Папуа — Новой Гвинеи. Тогда эта территория находилась под австралийским управлением. Аборигены племени форе называли это странное состояние «куру».


 

e8bed2fc8b3e00ff75da1176781d4522

Даниель Карлтон Гайдушек (1923–2008). Установил инфекционную природу «болезни каннибалов» — куру. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1976 года «за открытия, касающиеся новых механизмов происхождения и распространения инфекционных заболеваний». Премию получил совместно с Барухом Бламбергом, открывшим вирус гепатита B и разработавшим соответствующие диагностический тест и вакцину (об австралийском антигене все слышали? Названием он обязан тоже аборигенам — Бламберг его выделил из крови коренного жителя Австралии).


Cлово «куру» переводится как «тряска, дрожь» или «порча». Другое название болезни — «смеющаяся смерть» — целиком на совести газетчиков. Конечно, иногда она сопровождается дерганием головы и странной «сардонической» улыбкой, но всё-таки главный симптом — дрожь, а потом уж и смерть — максимум через год.

Распространялась болезнь весьма страшным способом — через ритуальный каннибализм. Человек ел мозг инфицированного или заболевшего куру (не специально выбирая, конечно) и заражался сам. Потом, когда каннибализм удалось искоренить, исчезла и болезнь. Хотя вспышки наблюдались еще в течение 30 лет: инкубационный период у болезни куру рекордный — до полувека.

Гайдушеку удалось экспериментально установить инфекционный характер заболевания [1], однако он сам считал, что куру (и БКЯ, инфекционную природу которой установил он же) вызывается некими «медленными вирусами». Ведь он был вирусологом. Тем не менее, в 1976 году именно за это открытие он получил Нобелевскую премию (вместе с исследователем гепатита В Барухом Бламбергом). Кстати, «премиальные» Гайдушек пожертвовал племени форе.

Следующий шаг сделали британцы — радиолог Тивах Альпер и математик Джон Стенли Гриффит — в 1960-х годах. Они независимо друг от друга предположили [2, 3], что загадочный болезнетворный агент слишком мал для вирусов — уж очень велика доза ионизирующего излучения, необходимая для того, чтобы уничтожить половину инфекционных частиц (чем меньше размер объекта, тем меньше вероятность попадания в него заряженной частицы, значит, нужно больше частиц). Вывод напрашивался сам собой: если не вирусы, то… белки́. . Кстати, потом эту теорию высоко оценил Френсис Крик.

И вот тут настал черёд выхода на сцену нашего героя — Стэнли Прузинера.


bf4337b8918bc72485fc1037c88d468f


Надо сказать, что Стэнли — очередной нобелиат с российскими корнями. В 1896 году его дед по отцовской линии, Беня Прузинер (Пружинер), эмигрировал в США из Москвы. Как писал сам ученый в автобиографии, опубликованной на сайте Нобелевского комитета [4], его жизнь нетипична для американца: родился на Среднем Западе, учился на Востоке, а живет на классическом Западе. Свое имя он получил в честь брата отца, умершего в возрасте 24 лет от лимфомы Ходжкина. Его отец был военным моряком, прошедшим Вторую мировую войну и потом участвовавшим в испытании первой американской водородной бомбы.

Средняя школа Walnut Hills запомнилась Прузинеру исключительно пятилетним курсом латыни (которая, по его словам, потом сильно помогла писать научные статьи), а так показалась скучной. Другое дело — Университет Пенсильвании. Вот тут было много интересных курсов, великих ученых и замечательных умных студентов. Кстати, как отмечает сам лауреат, в Пенне он прошел и первоклассный курс истории России.

Бакалавриат Прузинер закончил по химии, но потом остался в местном меде, где изучал сначала гипотермию, а затем — флюоресценцию жировой ткани сирийских хомячков (!). Интернатуру он проходил уже в Калифорнийском университете, параллельно продолжая карьеру в знаменитом Национальном институте здоровья (NIH), где он изучал ферменты глутаминазы бактерии E. coli под руководством Эрла Стадтмана. Устраиваясь в институт, он долго колебался — сможет ли, однако привилегии, которые давал NIH, перевесили. Результат трех лет работы сам Прузинер описывает коротко: выжил.

Наш герой впервые столкнулся с якобы «медленным вирусом» в 1972 году, когда приступил к работе в отделении неврологии Калифорнийского университета (Сан-Франциско). Всего через два месяца после начала работы у него умерла пациентка — от необратимых повреждений мозга, вызванных болезнью Крейцфельдта-Якоба. Именно тогда он узнал, что ученые до сих пор не уверены, что эту болезнь вызывают именно вирусы. И честолюбивый молодой врач решил, что открытие молекулярной структуры возбудителя CJD — такой английской аббревиатурой обозначается в литературе БКЯ — станет хорошим началом самостоятельной научной карьеры.

Два года работы с литературой дали Прузинеру понять: это будет непросто. Тем не менее, он открыл свою лабораторию в 1974 году, хотя для поддержки работ по изучению БКЯ ему пришлось писать заявки на гранты по глутаматному метаболизму. «Скучно, но у меня был опыт», — пишет Прузинер.

В итоге первая статья о выделении нового агента — белка-приона — вышла только в 1982 году [5]. Собственно говоря, именно Прузинер и является автором термина «прион». Это название — «склейка» двух английских слов: proteinaceous infection (белковая инфекция). Статья вызвала настоящую бурю — медицина вообще консервативна, но предположить, чтобы заболевания передавались белками? Далеко не все приняли эту концепцию. Собственно говоря, Гайдушек так и не признал открытие Прузинера до своей смерти в 2008 году. Тем не менее, наука развивалась.


22b232e4f18aae2738cca09387e17800

Структура нервной ткани при губчатой энцефалопатии. На гистологическом срезе ткани мозга заметна «губчатость» — грубая вакуолизация цитоплазмы нейронов («пустоты»). В зависимости от формы заболевания наблюдают разное количество агрегатов прионного белка — амилоидных бляшек (отмечена стрелкой), повреждающих нервную ткань. Массово гибнут нейроны, вакуолизируются и «разбухают» астроциты.


Через некоторое время стало понятно, что прионы — это не новая форма жизни, а собственные белки человека, ставшие патогенными из-за изменения конформации. Оно может быть вызвано разными причинами — от внешних воздействий до генетических изменений. Десять лет спустя Прузинер выпустил солидный итоговый труд — «Молекулярную биологию прионных болезней» [6]. Ну а еще через шесть лет пришла долгожданная Нобелевская премия. Мы же в заключении рассказа приведем две важные цитаты из выступления Прузинера на банкете после вручения премии [7].

«Люди часто спрашивают меня, почему я упорствовал в исследовании столь спорного предмета. Я обычно отвечаю, что всего лишь нескольким ученым выпала великая удача изучать темы, столь новые и необычные, что только небольшое число людей может осознать значение таких открытий с самого начала. Я — один из тех по-настоящему везучих ученых, которому представилась особая возможность работать над такой проблемой — проблемой прионов».

«Быть ученым — особая привилегия, дающая возможность быть творческим, страстно искать ответы на самые сокровенные тайны природы и иметь теплые дружеские отношения со многими коллегами. Сотрудничество наше простирается далеко за пределы научных успехов; не важно, насколько велики достижения — крепкая дружба, у которой нет национальных границ, ценится еще больше».

Статья написана главным редактором портала Алексеем Паевским для сайта «Биомолекула» и блога истории медицины.
Литература

1.Gajdusek D.C., Gibbs C.J., Alpers M. (1966). Experimental transmission of a Kuru-like syndrome to chimpanzees. Nature. 209, 794-796;
2. Alper T., Cramp W.A., Haig D.A., Clarke M.C . (1967). Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid? Nature. 214, 764–766;
3. Griffith J.S. (1967). Self-replication and scrapie. Nature. 215, 1043–1044;
4. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1997/prusiner-bio.html
5. Prusiner S.B. (1982). Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science. 216, 136–144;
6. Prusiner S.B. (1991). Molecular biology of prion diseases. Science. 252, 1515–1522;
7.http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1997/prusiner-speech.html

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *