Ген SORL1 давно входит в список факторов риска болезни Альцгеймера, однако его роль в патологии тау-белка оставалась неясной. В свежей работе, опубликованной в Science Advances, исследователи из США показали, что повышение уровня белка SORLA у мышей с тау-патологией ослабляет ключевые проявления болезни. Авторы предлагают рассматривать SORLA как перспективную мишень для терапии, действующую не прямо, а через поддержание клеточного гомеостаза.
Credit: public domain
Болезнь Альцгеймера (БА) — одно из самых пугающих нейродегенеративных заболеваний современности. Проявляющееся в пожилом возрасте, оно буквально лишает человека личности. Большой поток исследований направлен как на выявление причин заболевания, факторов риска, так и на поиск эффективной терапии и возможностей облегчения ее симптомов.
При БА в мозге накапливаются два типа патологических структур: бляшки из белка амилоида-бета и клубки из измененного тау-белка. Ученым давно известно, что ген SORL1, отвечающий за производство белка SORLA, связан с риском развития болезни. Главная задача этого белка состоит в регулировании внутриклеточного транспорта веществ, а также он принимает участие в обеспечении работы синапсов, росте и восстановлении отростков нейронов. До недавнего времени оставалось неясным, как именно SORLA влияет на самую опасную часть патологии — на тау-белок и его способность разрушать нейроны. Новое исследование, опубликованное в журнале Science Advances, проливает свет на этот вопрос.
Исследователи из Института медицинских открытий Сэнфорда Бернема Пребиса (США) поставили перед собой цель выяснить, способен ли белок SORLA защитить мозг от токсического действия тау-белка. Они предположили, что увеличение количества SORLA в мозге может замедлить развитие болезни, в то время как его нехватка, наоборот, усугубит ситуацию.
Для проверки своей гипотезы ученые вывели мышей, у которых из-за мутации в гене тау развивается патология, похожая на человеческую. Также были выведены две экспериментальные группы, у одной из которых уровень SORLA был повышен, а у другой ген SORLA был полностью отключен. С помощью стандартных поведенческих тестов, изучения срезов мозга под микроскопом, масс-спектрометрии для анализа всех белков и секвенирования РНК на уровне отдельных клеток, исследователи сравнивали развитие болезни у этих двух групп животных.
Оказалось, что у мышей с повышенным уровнем SORLA патологические проявления проявлялись слабее. У мышей образовывалось меньше тау-клубков, меньше расширялись желудочки мозга (проявление атрофии из-за гибели клеток мозга), реже наблюдалась потеря синапсов, нарушение пластичности и слабее была выражена гиперактивация глии (ускоряет гибель нейронов). Напротив, у мышей без SORLA болезнь прогрессировала быстрее: тау-белок активнее распространялся по мозгу, а воспаление выражалось сильнее.
Кроме того, авторы работы отмечают, что действие SORLA, скорее, не прямое, а системное. На ранних стадиях патологии, когда воспаление еще не развилось, повышение SORLA почти не влияет на уровень поврежденного тау. Главная роль белка в данном случае заключается в поддержании здоровья нейронов и предотвращении их «сигналов бедствия». Здоровые нейроны не активируют чрезмерно клетки глии (микроглию и астроциты), а значит, те не переходят в агрессивное состояние. Вероятно, благодаря SORLA снижается выработка опасных белков ApoE и C1q, которые «помечают» синапсы для уничтожения и запускают каскад воспаления. Более того, SORLA подавляет активацию рецепторов PlxnB1 и PlxnB2 на поверхности глиальных клеток, которые, как впервые показано в этой работе, являются дополнительными «усилителями» патологического воспаления при тау-патологии.
Авторы делают вывод, что белок SORLA играет роль нейропротектора, который может ослабить тау-патологию. Это исследование не только объясняет, почему мутации в гене SORL1 повышают риск болезни, но и предлагает новые мишени для создания лекарств. В будущем ученые планируют продолжить работу, чтобы точно понять, каким образом SORLA влияет на каждый тип клеток мозга в отдельности, и проверить, будут ли эти результаты справедливы для более сложных моделей, включающих и амилоидные бляшки.
Текст: Анна Удоратина
«SORLA upregulation suppresses pathological effects in aged tauopathy mouse brain» by Huijie Huang et al., Science Advances. Published: 17 July 2026.
DOI: 10.1126/sciadv.aed6825
Читайте материалы нашего сайта во ВКонтакте, Одноклассниках, Яндекс-Дзен и каналах в Telegram и MAX.
