Исследователи из Стэнфордского университета вывели линию мышей, у которых почти не формируется собственная кора больших полушарий и гиппокамп, и заселили освободившуюся полость зачатками человеческой коры, выращенными из стволовых клеток. Через три месяца человеческая ткань занимала около 92 процентов объема коры такой мыши, была электрически активна и тянула отростки в нервную систему хозяина вплоть до спинного мозга. Метод назвали ксенокортикацией, и его назначение в том, что впервые появилась живая модель, где большой массив человеческой корковой ткани связан с поведением животного. То есть можно не просто рассматривать клетки под микроскопом, а видеть, что именно меняется в организме, когда с этой тканью что-то происходит. Работа опубликована в журнале Nature, и авторы (среди которых — и один из создателей метода оптогенетики Карл Дейссерот) заявляют, что такие ксенокортикальные мыши могут стать моделью детского церебрального паралича. Хотя на взгляд редакции «Нейроновостей» это — слишком смелое пока утверждение.
Трактограмма мыши с человеческой корой, наложенная на Т2-взвешенное МР-изображение. Пунктирной линией обозначен трансплантат, который, судя по изображению, успешно «пророс» в окружающие ткани. Credit: Konstantin Kaganovsky et al. / Nature 2026
Человеческий мозг почти недоступен для прямого эксперимента, поэтому его пытаются всячески моделировать. Например, из перепрограммированных в стволовые клетки клеток кожи выращивают шарики нервной ткани – минибрейны или органоиды, крошечные подобия участка коры. В чашке Петри они развиваются лишь до определенного предела, так как не питаются кровеносными сосудами, ни с чем не связаны, поведения у них нет. В 2022 году научная группа под руководством Серджиу Пашки (Sergiu P. Pașca), которая провела и текущее исследование, пересадила органоиды новорожденным крысам, и тогда ткань прижилась, дозрела, начала откликаться на прикосновение к усам, но уперлась в потолок, ибо занять она могла максимум треть полушария и развивалась среди уже готовых крысиных связей, а нейроны грызуна созревают в разы быстрее человеческих.
В этот раз «конкурентные» ткани убирали заранее и не хирургически. В клетках-предшественниках, из которых развиваются новая кора и гиппокамп, выключили ген, нужный для деления. Предшественники гибли, и мышата рождались почти без коры. Таких животных называют апаллическими, мозговой ткани у них примерно вдвое меньше нормы. Линию скрестили с мышами без адаптивного иммунитета, чтобы человеческие клетки не отторгались. Выхаживание потребовало калорийного корма, подсадки чужих кормящих самок и выбраковки части здоровых детенышей из помета, чтобы снять конкуренцию за молоко.
Мышатам в возрасте от 5 до 17 дней вживляли по четыре органоида, выращенных из клеток трех доноров. Дальше следили за их ростом на МРТ и разбирали клеточный состав, считывая активность генов почти в 900 тысячах отдельных клеточных ядер. То, откуда трансплантат получает сигналы, помог визуализировать обезвреженный вирус бешенства. Сам размножаться он не может, поэтому от зараженных человеческих клеток переходит против хода сигнала ровно через один контакт и подсвечивает только те мышиные нейроны, которые напрямую посылают сигналы в трансплантат.
Трансплантат прижился у 86% из 29 прооперированных мышей и между вторым и третьим месяцем вырос почти впятеро, заняв в среднем 92% объема коры. По набору клеток ткань напоминала кору человеческого плода конца второго триместра. Но слоев, как в настоящей коре, не сложилось, как и деления на зоны, так как клетки лишь группировались по соседству с себе подобными.
Главной находкой оказалось то, что нейроны пятого слоя посылали отростки далеко за пределы коры, тогда как в органоидах из чашки Петри программа этих клеток практически не включается. В сводном атласе органоидных клеток Human Neural Organoid Cell Atlas (HNOCA) она обнаружилась лишь у 3 нейронов из 213 753, тогда как в ксенокортикальном трансплантате — у 85% таких клеток, а в коре взрослого человека — у всех. Часть из них по форме и активным генам напоминали нейроны фон Экономо – крупные клетки, которые есть у человека, но не у грызунов, и которые связывают с социальным поведением. Правда, таких нашлось немного, лишь 0,16% от размеченных. Отростки человеческих нейронов дотянулись до шейного отдела спинного мозга у всех трех проверенных мышей, а у контрольных животных с органоидом в целой коре ничего подобного не было.
Ткань оказалась электрически живой, но незрелой, по ней прокатывались синхронные волны, пробегавшие весь трансплантат примерно за десятую долю секунды, пачками по несколько десятков секунд с промежутками в минуты. Это картина формирующейся сети, а не работающей коры. Волны совпадали с движениями морды, но что здесь причина, а что следствие, из данных не следует.
Поведение модифицированных животных оказалось на удивление естественным. Обе экспериментальные группы — химерные и апаллические мыши – нормально двигались, чувствовали боль и тепло. Отличия с контрольной группой нашлись в походке – перестали синхронно опускаться диагональные пары лап. Машинный разбор спонтанного поведения разложил его на 60 коротких типовых движений, и выяснилось, что все три группы различимы, а животные с трансплантатом занимают промежуточное положение, но ближе к бескорковым, чем к норме.
В тесте на рабочую память бескорковые мыши не отличались от случайного выбора ранее увиденной цели, а контрольные и мыши с трансплантатом выбирали увиденную цель более часто. Это единственный намек на «возвращение» функции, и относиться к нему нужно осторожно, так как группы сравнивали не друг с другом, а каждую по отдельности со случайностью, а такой прием преувеличивает различия. В обучении страху обе экспериментальные группы уступали контролю одинаково – здесь трансплантат не восстановил ничего.
Наконец, мозг испытали на модели гипоксии. Мышей на 5 часов поместили в камеру с 5% кислорода, которая воспроизводит кислородное голодание, случающееся у ребенка при осложненных родах и связанное с двигательными нарушениями вплоть до детского церебрального паралича. Ученые проверяли, пострадала ли при этом именно человеческая ткань, и следы искали и сразу после, и по прошествии какого-то времени. Сразу после в пересаженной коре накапливался белок HIF1α – внутриклеточный датчик нехватки кислорода, а в соседней сохранившейся мышиной коре того же животного и у контрольных мышей без трансплантата его не было. Через двое суток изменилось поведение – мыши с человеческой корой опирались сразу на три-четыре лапы вместо обычных двух заметно чаще, чем бескорковые и чем контрольные, прошедшие через ту же гипоксию. Через 10 дней на МРТ проявилось усиление сосудистого рисунка. А через 20 дней в трансплантате стало больше астроцитов и микроглии, которые разрастаются и меняют форму в ответ на повреждение мозга. Ради такой цепочки метод и создавался, как формулируют сами авторы – чтобы получить поведенческий показатель состояния именно человеческих нейронов и чтобы на нем моделировать болезни развития мозга и испытывать лекарства. О том, как нехватка кислорода нарушает формирование нервной ткани, мы уже рассказывали.
Авторы сами говорят о своих планах: о более зрелых трансплантатах в будущем, о слоистости, извилинах, нормальном соотношении возбуждающих и тормозных нейронов, пересадке человеческих клеток эмбрионам грызунов или приматам. И тут же пишут, что каждый такой шаг требует заранее выстроенной этической рамки.
Интересно, что в марте 2025 года трое исследователей из того же Стэнфорда предложили концепцию «телоидов» – человеческих тел, выращенных из стволовых клеток так, чтобы мозг в них не развивался вовсе, ради неограниченного источника органов. Обсуждаемым с этической точки зрения остается нервный субстрат. И в телоидах, и при ксенокортикации предлагается управлять субстратом так, чтобы остаться ниже порога сознания, сохранив биологическую полезность. Но где проходит этот порог и кто его измеряет, ответа пока нет, причем, не было его и в истории с мозгом свиньи, который поддерживали живым вне тела, нет и в спорах вокруг вживляемых в мозг устройств.
Сделана работа аккуратно и грамотно. Однако авторы пока не показали, что за какое-либо наблюдаемое поведение отвечают именно человеческие нейроны – их не выключали и не стимулировали избирательно, так что все эффекты могут объясняться работой сохранных подкорковых структур мыши. Сама ткань остается эмбриональной по зрелости, а мышечеловеческие «нейроны фон Экономо» опознаны по форме и генам, но не по функции. Поэтому слова авторов про модель детского церебрального паралича – пока лишь заявка на будущее.
Тем не менее получен впечатляющий инструмент. Насколько он полезен, покажут работы, в которых человеческий трансплантат научатся «выключать» и «включать» по желанию экспериментатора.
Текст: Анна Хоружая
Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice by Konstantin Kaganovsky et al. Nature. Published September 2026
