Исследователи из Имперского колледжа Лондона совместно со своими коллегами из Университета Цюриха выяснили, что болезни, при которых неправильно скрученные белки становятся инфекционными и «заражают» другие, здоровые белки, можно остановить. Пока они смогли подобрать лекарство лишь в чашке Петри, но установили главное – промежуточную нестабильную форму белков, которая в дальнейшем переходит в патологическую. Подробности опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Блокировка здоровой формы белка для предотвращения его перерождения в патологическую. Credit: Máximo Sanz-Hernández et al. / PNAS, 2021
Прионные заболевания, такие как болезнь Крейтцфельдта-Якоба, куру, «коровье бешенство» или губчатая энцефалопатия и некоторые другие, считаются тяжелейшими нейродегенеративными патологиями, поскольку приводят к разрушению нейронов, постоянно прогрессируют и в итоге заканчиваются смертью, причем, относительно быстро. Их эффективного лечения на сегодняшний день не существует.
Причина этой группы заболеваний кроется в том, что некоторые правильно закрученные белки, то есть те, которые имеют нормальную конформацию, по различным причинам могут ее менять на патологическую. Но их инфекционный характер состоит в том, что они могут заражать другие подобные, правильные белки и «обращать» их «в свою сторону». «Зараза» распространяется очень быстро, патологические белки накапливаются и приводят к гибели клеток.
Причин того, почему нормальные белки могут перерождаться, несколько. Чаще всего это происходит спонтанно, либо по причине генетической мутации. Редко патологический белок можно занести в организм, съев полусырое мясо, зараженное прионами (например, говядину), или же из-за плохо обработанных хирургических инструментов. Исследователи за более чем 40 лет успели достаточно хорошо изучить строение прионов, но зафиксировать само перерождение удавалось редко, и этот процесс пока известен плохо, поскольку переходные формы крайне неустойчивы.
Международной группе ученых удалось изучить все стадии перерождения мутантной формы белка T183A huPrP, которая может становиться прионной и обнаруживается у людей с наследственной формой болезни Крейтцфельдта-Якоба. С помощью ЯМР-спектроскопии и вычислительного анализа они смогли обнаружить «слабые места» в молекуле, с которых начинаются конформационные перестройки. Изменения во вторичной форме белка, обусловленные мутацией, дестабилизируют дальнейшее сворачивание белка в третичную форму и обуславливают его переход в промежуточную форму, которая имеет тенденцию превращаться затем в патологическую прионную T183A huPrPSc.
Исследователи воспользовались моноклональным антителом POM Abs, чтобы попытаться остановить переход белка из нормальной в промежуточную форму, и обнаружили, что этот подход может быть очень эффективен. Эксперименты, проведенные in vitro, показали полное отсутствие прионов среди здоровых белков. Несмотря на то что это антитело неспособно проходить сквозь гематоэнцефалический барьер, находка открывает большой простор для изучения других активных агентов, которые могут повлиять на перерождение белка и остановить его.
Текст: Анна Хоружая
Mechanism of misfolding of the human prion protein revealed by a pathological mutation by Máximo Sanz-Hernández et al in PNAS. Published March 2021.
Часто в качестве причин пигментного ретинита (дегенеративного заболевания сетчатки) называют проникновение в непосредственную близость к палочкам и колбочкам клеток микроглии, которые и разрушают фоторецепторные клетки….
Ровно 139 лет назад в Германии родился человек, имя которого навсегда останется в истории неврологии. За объяснение того, что он вроде бы открыл, много позже…
Учёные из Кембриджа и Тулузы при помощи генной инженерии и мухи-дрозофилы показали, как создать тест для определения прионных заболеваний в донорской крови. Совсем недавно мы…
Прионы — не только интересная часть известной игры Plague Inc., но и вызывающие страшные заболевания инфекционные агенты. В теле больного не обнаруживается ни бактерий, ни…
Стэнли Бенджамин Прузинер. Родился 28 мая 1942 г. в Де-Мойне, Айова, США. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1997 года. В истории науки…
На этой фотографии, сделанной специалистами Национальных институтов здоровья США мы видим молекулы прионных белков и нейроны мышей. Эти неправильно свернутые молекулы «заражают» здоровые белки, что…