Собрался-разобрался: кое-что новое о синаптической пластичности

Оказывается, AMPA-рецепторы (рецепторы глутамата) в нейронах образуются и распадаются постоянно, а не представляют собой стабильные объекты, как считалось ранее. Результаты исследования японских ученых, опубликованные в журнале Nature Communications, проливают свет на ранние стадии синаптической пластичности.

В мембране вне синапса концентрации субъединиц АМРА-рецептора низкие; субъединицы в основном существуют по отдельности или образуют пары. Внутри синапса концентрация субъединиц АМРА-рецептора высока, образуются тетрамеры. Время жизни тетрамера составляет около 0,2 секунды. Credit: OIST.

Синапсы представляют собой контакты нервных клеток и позволяют нейронам «общаться» друг с другом. В синапсе один нейрон выделяет специальные химические мессенджеры, называемые нейромедиаторами, а соседний нейрон принимает их, используя крошечные белковые структуры – рецепторы. Определенный тип рецептора, AMPA (α-AMino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolePropionic Acid) рецептор, играет огромную роль в процессах обучения и памяти. Однако, ученые еще не до конца понимают, как эти рецепторы формируются и работают.

Исследователи из Института Науки и Технологий (OIST) Университета Окинавы в Японии, в сотрудничестве с исследователями из других японских университетов, обнаружили, что рецепторы AMPA образуются и распадаются непрерывно, в течение долей секунды, вместо того чтобы существовать как стабильные объекты. Выводы ученых могут прояснить некоторые детали ранних стадий синаптической пластичности – ключевого фактора обучения и памяти. Работа также может иметь фармакологическое применение при лечении эпилепсии.

AMPA-рецепторы состоят из четырех молекул или субъединиц, называемых GluA1, 2, 3 и 4. Различные комбинации субъединиц образуют тетрамеры. Это означает, что существует 256 возможных конфигураций рецептора AMPA.

Ученые долго полагали, что эти тетрамеры синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, «производственном центре» клетки, а затем мигрируют в синапсы, сохраняя при этом стабильные структуры в течение нескольких часов или даже дней, пока не произойдет их разрушение – протеолиз. Логично предположить, что пул готовых тетрамеров в эндоплазматическом ретикулуме и плазматической мембране должен быть огромен. Однако в уже имеющихся исследованиях показали, что внесинаптический пул AMPAрецепторов довольно мал.

«На самом деле такая стабильность тетрамера может быть проблематичной для нейронов, – считает профессор Акихиро Кусуми (Akihiro Kusumi), соавтор исследования. – Синапсам нужны тетрамеры AMPA-рецептора с различными комбинациями субъединиц, поскольку мозг учится, и его нейронные контуры меняются. Таким образом, у нас было внутреннее чувство, что в существующей концепции о том, как рецепторы AMPA образуются, мигрируют и работают, что-то неправильно».

Следуя этой интуиции, исследователи поместили флуоресцентные метки на каждую отдельную молекулу субъединицы АМРА-рецепторов. Затем они отслеживали движения молекул в живых клетках с нанометровой точностью с помощью одномолекулярного флуоресцентного микроскопа.

Изучая, как молекулы рецептора AMPA перемещаются в мембране и связываются друг с другом, исследователи обнаружили, что субъединицы рецептора AMPA существуют как отдельные молекулы, а также объединяются по две, три и четыре.

Были найдены и тетрамеры, но они распадались примерно через 0,1 — 0,2 секунды. Затем, однако, отделившиеся молекулы снова формировали связи с другими партнерами, образуя новые сборки из двух, трех и четырех молекул, и этот процесс непрерывно повторялся.

Кроме того, исследователи обнаружили, что когда молекулы образуют тетрамеры, хоть и ненадолго, они работают как крошечные каналы, которые открываются менее чем на 0,1 секунды. Поскольку функциональные комплексы непрерывно распадаются с образованием новых тетрамеров, в любой момент могут быть образованы новые тетрамеры АМРА-рецептора с различным составом субъединиц. Это дает ключ к пониманию механизма синаптической пластичности.

Кусуми отметил, что выводы команды могут иметь медицинское применение, например, у людей с эпилепсией. Патологический приступ запускает избыток глутамата – нейромедиатора, который связывается с рецепторами AMPA в мозге. Этих людей часто лечат антиконвульсантами, которые препятствуют связыванию глутамата с тетрамерами рецептора AMPA, но эти методы лечения могут быть избыточными и, как следствие, малоэффективными.

Кусуми считает, что разработка лекарств, которые замедляют образование тетрамеров с определенным составом субъединиц в мозге, поможет смягчить проблемные типы синаптической пластичности, и, таким образом, уменьшить симптомы эпилепсии.

Текст: Диана Галимова

AMPA receptors in the synapse turnover by monomer diffusion by Jyoji Morise, Kenichi G. N. Suzuki, Akihiro Kusumi et al. Published in Nature Communications, November 2019

https://doi.org/10.1038/s41467-019-13229-8