Нейронауки в Science и Nature. Выпуск 121: органоиды мозга как модель для понимания генетики аутизма

Сегодня на портале Neuronovosti.Ru – смешение жанров. С одной стороны, рассказ пойдет о свежайшей статье в Science, новый номер которого посвящен нейронаукам, а с другой – об этой статье языком релиза рассказывает один из ее соавторов, Алексей Абызов из клиники Майо. Так что здесь у нас рубрика «Нейронауки без редактуры». Итак, органоиды мозга и аутизм.

Существующие генетические и эпидемиологические данные указывают на то, что происхождение психоневрологических расстройств, таких как аутизм, умственная отсталость и шизофрения главным образом связано с неправильным развитием мозга. Исследование учёных из клиники им. Майо и Йельского университета, опубликованное сегодня в журнале Science, пролило свет на регуляцию генома при развитии и указало на связь некодирующих мутаций с аутизмом.

Учёные моделировали развитие головного кортекса, используя органоиды, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Сначала исследователи установили, что органоиды, в зависимости от продолжительности выращивания, соответствуют развитию мозга в промежутке от 5 до 16 недель после зачатия. Дополнив информацию от органоидов информацией из клеток эмбрионального мозга на более поздних стадиях развития, они проследили временную динамику экспрессии генов и активности соответствующих регуляторов (энхансеров и репрессоров) с момента образования нейронных предшественников до ранних нейронов.

Анализ собранных данных показал, что динамика описывается шестью основными шаблонами экспрессии и четырьмя основными шаблонами активности, которые, как предполагается, соответствуют главным молекулярным программам в клетках растущего кортекса. Как оказалось, на ранних этапах развития клетки мозга используют в несколько раз больше уникальных регуляторов, чем на поздних стадиях. Более того, большинство регуляторов,  приобретённых человеком в ходе эволюции и отсутствующих у ближайших приматов, проявляют наибольшую активность именно в раннем мозге. «Поломка» ранних регуляторов и есть одна из главных причин возникновения психических расстройств, предполагают руководители научной работы Алексей Абызов и Флора Ваккарино. Чтобы подтвердить это  предположение, авторы работы провели анализ новых (de novo) мутаций у мальчиков, больных аутизмом, и их здоровых братьев.

Как оказалось, у детей с аутизмом мутации нарушали функции регуляторов, управляемых пятью транскрипционными факторами, в то время как у здоровых детей таких регуляторов обнаружено не было. Связь ранних регуляторов с аутизмом была также подтверждена тем, что некоторые коррелирующие шаблоны экспрессии и активности независимо сошлись на наборе генов, изменения в которых, как было установлено предыдущими исследованиями, предрасполагают к аутизму. Таким образом,  авторы показали, что использование органоидов позволяет изучать молекулярные процессы в мозге на стадиях развития, для которых едва ли можно получить образцы тканей. Более того, органоиды, в сочетании с анализом регуляции, позволяют транслировать знания о причинах аутизма с уровня генов до уровня мутаций в индивидуальном геноме.

Вероятно, полученные результаты помогут объяснить причины возникновения других психоневрологических расстройств помимо аутизма, что, в свою очередь, может привести к выявлению генетической предрасположенности, ранней диагностике и более действенному лечению.

Над исследованием, которое является частью проекта ПсихЭНКОДЕ (PsychENCODE), работала команда из 17 человек из трёх научных учреждений: клиники им. Майо, Йельского университета и университета Дьюка.

Текст: Алексей Абызов

Transcriptome and epigenome landscape of human cortical development modeled in organoids

Anahita Amiri, Gianfilippo Coppola, Soraya Scuderi, Feinan Wu,  Tanmoy Roychowdhury, Fuchen Liu, Sirisha Pochareddy,  Yurae Shin, Alexias Safi, Lingyun Song, Ying Zhu, André M. M. Sousa, The PsychENCODE Consortium, Mark Gerstein, Gregory E. Crawford, Nenad Sestan,  Alexej Abyzov, Flora M. Vaccarino

Science  14 Dec 2018:
Vol. 362, Issue 6420, eaat6720
DOI: 10.1126/science.aat6720