Нервные клетки при некоторых генетических вариантах бокового амиотрофического склероза (БАС) и и лобно-височной деменции (ЛВД) можно сравнить с замусоренными озерами – как только количество мусора и отходов в них превышает допустимые нормы, жизнь там начинает вымирать: рыбы всплывают брюхом кверху, растительный мир беднеет, водоем покидают птицы и пресмыкающиеся. То же самое происходит с нейронами, в ДНК которых в определенном гене «селится» мутация. Механизм этого подробно описан в статье, опубликованной в Nature Medicine.
Моторные нервные клетки. Сredit: Justin Ichida Lab / USC Stem Cell.
Международная группа ученых выяснила, как мутация в гене C9ORF72 (увеличение числа повторов GGGGCC) приводит к повышению уровня токсичности в нервных клетках и вызывает около десяти процентов всех случаев БАС и ещё десяти – ЛВД. Для этого исследователи брали клетки крови больных БАС людей с мутацией в гене C9ORF72 и перепрограммировали их в моторные нейроны, которые как раз при нём погибают. То же самое они проделывали с таким же субстратом, но взятым от здоровых, только с помощью системы редактирования генома удаляли ген C9ORF72 вовсе.
Выяснилось, что независимо от того, какие пациенты стали донорами клеток, во всех моторных нейронах недоставало белка, продуцируемого геном C9ORF72, и они гибли. Кроме того, если этот белок в культуры клеток вносился искусственно, то разрушительный процесс останавливался.
В серии экспериментов исследователи обнаружили, что белок C9ORF72 нужен двигательным нервным клеткам для формирования лизосом – клеточных органелл, которые перерабатывают все ненужные и даже иногда токсичные продукты жизнедеятельности, производимые клеткой.
Без достаточного количества лизосом нервные клетки накапливают два ключевых типа «мусора». Первый тип – это патологический белок, производимый самим мутировавшим геном C9ORF72. Второй тип –избыточное количество рецепторов нейромедиатора глутамата. Слишком сильная активация нейронов (много рецепторов, больше нейромедиатора «поглощается» – сильнее ответ) способна даже их убить. На этом основано явление эксайтотоксичности.
Используя это открытие, ученые теперь тестируют на двигательных нейронах, получаемых из клеток больных пациентов, тысячи потенциальных лекарств с упором на те, которые могут оказывать влияние на лизосомы.
Текст: Анна Хоружая
Haploinsufficiency leads to neurodegeneration in C9ORF72 ALS/FTD human induced motor neurons by Yingxiao Shi, Shaoyu Lin, Justin K Ichida et al. in Nature Medicine. Published online February 2018.
doi:10.1038/nm.4490
