Как ошибка в клеточных сигналах может привести к возникновению аутизма

22 марта 2020

Исследование группы учёных Школы медицины Университета Северной Каролины показывает, что удаление специфического белка в клетках-предшественниках приводит к нарушению развития мозга. Исследователи предполагают, что нарушение передачи клеточных сигналов может спровоцировать развитие аутизма, так как некоторые гены, ассоциированные с аутизмом, экспрессируются уже в клетках-предшественниках нейронов. Исследование опубликовано в Genes & Development.

Слева — нормальная организация мозга у контрольных мышей. Справа — мозг мыши с выключенным геном APC


По мере развития мозга эмбриона происходит крайне сложный каскад клеточных событий, начиная с клеток-предшественников нейронов – стволовых клеток, которые впоследствии преобразуются исключительно в нейроны, благодаря чему формируется кора головного мозга. Если этот каскад «неисправен», если хоть один белок в нём не выполняет свою работу, тогда мозг может развиться неправильно.

Белок Wnt участвует в сигнальном каскаде, который связан с генами, отвечающими за аутизм. В основе главного пути Wnt-сигнализации лежит стабилизация цитоплазматического белка β-катенина. Белок APC (так называемый белок аденоматозного полипоза толстой кишки) играет очень важную роль в процессе контроля клеточного деления.

Структура белка APC


Учёные Школы медицины UNC под руководством Эвы Энтона, PhD, доктора клеточной биологии и физиологии, показали, как удаление белка APC в клетках-предшественниках приводит к сбоям в каноническом пути Wnt и к обширным нарушениям развития мозга.

«Мутации в гене АРС человека нарушают способность клеток-предшественников адекватно реагировать на связанные с внешней средой сигналы, необходимые для их [клеток] деления, а также производить нейроны в ходе развития мозга и перемещаться в нужное место», – говорит Энтон.

В развивающемся мозге эмбриона Wnt запускает так называемый комплекс деградации внутри цитоплазмы клетки-предшественника. Этот комплекс разрушает белок β-катенин, тем самым ограничивая способность β-катенина проникать в ядро. Пока клетки-предшественники нейронов делятся, контроль доступа β-катенина к ядру играет важную роль в экспрессии генов и в итоге влияет на то, как создаются нейроны и как они направляются в нужные места в разных частях мозга.

В экспериментах под руководством Наоки Накагавы, постдока в лаборатории Энтона, учёные UNC исследовали, что произойдёт, если они изменят комплекс деградации. Одним из белков в этом комплексе является APC. Когда Накагава удалял APC, β-катенин становился неконтролируемым, вызывая нерегулируемые паттерны экспрессии генов в клетках-предшественниках.

«Если это происходит, все разваливается, – сказал Энтон. – мозг не формируется должным образом. Если белковый комплекс не уничтожает β-катенин, то Wnt аномально активирует гены у прогениторов, заставляя их вести себя неправильно».

Когда Накагава понижал титр β-катенина у мышей, которым не хватало APC, мыши развивались нормально. В другом эксперименте группы Энтона при гиперактивации β-катенина независимо от APC мозг развивался неправильно.

«Это показало нам, что проблемы действительно вызывало дерегулирование β-катенина, – говорит Энтон. – И именно APC в этом белковом комплексе является ключом к правильному регулированию».

Далее команда Энтона планирует сосредоточиться на генах, которые могут вызывать аутизм. Некоторые из этих генов экспрессируются в прогениторах. Если эксперименты на мышах пройдут успешно и покажут, что передача сигналов Wnt у клеток-предшественников включает гены аутизма, тогда учёные начнут работу с клетками-предшественниками человека, чтобы исследовать, действительно ли эти клетки поражены у пациентов с аутизмом.

«Мы хотим посмотреть, не приведёт ли дерегуляция сигналов Wnt к изменениям экспрессии и функционирования синдромных генов аутизма у человеческих прогениторов, – сказал Энтон. – Хотя дефекты прогениторов нельзя лечить в зрелых нейронах головного мозга, с такими исследованиями мы могли бы, по крайней мере, определить, что изменилось и как помочь людям, у которых аутизм развивается из-за минимальных, но критически важных изменений мозга в пренатальный период».


Текст: Полина Гершберг

APC sets the Wnt tone necessary for cerebral cortical progenitor development” by Naoki Nakagawa, Jingjun Li, Keiko Yabuno-Nakagawa, Tae-Yeon Eom, Martis Cowles, Tavien Mapp, Robin Taylor, and E.S. Anton in Genes & Development. Published online September 15 2017 doi:10.1101/gad.302679.117

 

Читайте материалы нашего сайта в Facebook, ВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Виртуальная реальность для людей с аутизмом

Дефицит общения и трудности в регулировании мыслей и эмоций могут привести к социальной изоляции и низкой самооценке. Дети с расстройствами аутистического спектра (РАС) развили социально-когнитивные…

Еще одна потенциальная причина возникновения аутизма

На проходящей сейчас в Чикаго конференции Neuroscience-2019  исследователи из Национальной детской больницы в Вашингтоне представили работу, в которой обнаружена еще одна потенциальная причина возникновения расстройств…

Аутизм и вазопрессин: больше или меньше?

Недавнее небольшое клиническое испытание показало, что повышение в крови уровня гормона вазопрессина (который, в числе прочего, отвечает за чувство привязанности) у детей с расстройствами аутистического…

Аутизм и фекальная трансплантация: небольшое исследование

Небольшое исследование, проведённое неврологами из Университета Огайо, показывает, что детям с тяжёлыми формами аутизма может помочь… фекальная трансплантация. Причём, не только с желудочно-кишечными симптомами, но…

Аутизм может начинаться в кишечнике

Генетические мутации, которые происходят как в мозге, так и в кишечнике, могут стать причиной расстройств аустистического спектра (РАС). Исследователи обнаружили, что одна мутация влияет и…

Аутизм на фМРТ

Нейробиологи, кажется, сумели найти способ диагностировать расстройства аутистического спектра (РАС) при помощи функциональной магнитнорезонансной томографии (подробнее об этом методе можно прочитать в нашей отдельной статье)….

Аутизм – аутоиммунное заболевание?

Первое доказательство некоей связи между расстройствами аутистического спектра и иммунными клетками головного мозга удалось получить исследователям из Бостона. Неврологи из Медицинского центра диаконессы Бет Израэль…

Аутизм: 50 оттенков одного заболевания

Термин «расстройство аутистического спектра» регулярно использовался ещё до выхода последней версии международного диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам DSM-5. Само же нарушение, скорее всего,…

Генная терапия спасла мышей от Альцгеймера

Южнокорейские исследователи из Университета Донгук смогли облегчить симптомы болезни Альцгеймера у мышей, изменив ДНК нейронов. Об успехах они рассказали в статье в журнале Nature Neuroscience….

Еще немного об «аутистическом» гене и стрессе

Российские нейробиологи из Первого московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова в соавторстве с коллегами из Германии и Нидерландов доказали, что стресс на ранних этапах…

История болезни: синдром Ангельмана, или как вылечить героя картины Карото

18 ноября 2015 года было совершено дерзкое ограбление. Из музея Кастельвеккьо (Castelvecchio) в Вероне украли 17 старинных полотен на общую сумму почти в 18 миллионов…

Как антидепрессант повреждает мозг плода: исследование на мини-брейнах

Депрессия – бич современного общества. Она поражает огромное количество сравнительно молодых людей и выходит на первые места в современном обществе. Рынок антидепрессантов огромен, и это…

Как спонтанные ритмы мозга влияют на обработку сенсорных сигналов

Ученые из России, Германии и США выяснили, какие механизмы лежат в основе влияния текущего состояния мозга на обработку сенсорной информации. Результаты исследования опубликованы в статье…