Нейронауки в Science и Nature. Выпуск 246: энторинальная кора инструктирует гиппокамп во время обучения

Несколько лет назад исследователи совершили открытие, меняющее представление о том, как в головном мозге происходит процесс обучения. Им удалось определить новый тип синаптической пластичности. Теперь же исследователи совершили новый прорыв, определив направляющую роль энторинальной коры, посылающей инструктивные сигналы к запуску изменений в гиппокампе. Работа опубликована в журнале Nature

Credit: public domain

Как головной мозг млекопитающих адаптируется к новой внешней обстановке, информации и опыту – вопрос, который в нейробиологии пока остается без полноценного ответа. Считается, что в основе адаптивного поведения лежат изменения в активности нейронов, связанные с процессом обучения. 

В процессе изучения нового места во внешней среде главную роль играют нейроны гиппокампа, составляющие навигационную систему мозга. Один из видов клеток этой структуры – клетки места – возбуждаются в определенных условиях окружающей среды в периоды активного бодрствования. Предполагается, что деятельность этих нейронов обеспечивает аллоцентрическое (находящееся вне субъекта) представление пространства, которое формирует основу пространственной памяти. 

Репрезентация в гиппокампе определенного места, находящегося в окружающей среде, неоднородна: многие клетки места становятся активными только в целевых местах, когда животные выполняют целенаправленные задачи. Например, грызунам для того чтобы запомнить, в каком месте экспериментальной среды находится локация с вознаграждением, требуется развитие сверхпредставления (over-representation) об этом месте в гиппокампе. Сверхпредставление подразумевает повышение плотности клеток места рядом с локацией вознаграждения, то есть с локацией, имеющей субъективную ценность для животного. Оно может происходить из-за того, что реорганизуются паттерны активации как части кодирования следа памяти во время обучения. 

Обычно считается, что связанные с обучением изменения происходит благодаря процессу синаптической пластичности, как правило, Хеббовского типа. Именно правило Хебба в течение 70 лет оставалось ключевым в объяснении того, как связь между синапсами становится сильнее или слабее с течением времени.

Однако в 2017 году исследователи из Института неврологических исследований Яна и Дэна Дунканов (Duncan NRI) в США представили работу, меняющую господствующую парадигму. Они обнаружили новый тип синаптической пластичности, которую назвали поведенческой синаптической пластичностью с временной шкалой (behavioral timescale synaptic plasticity, BTSP), которая преодолевает ограничения, имеющиеся в правиле Хебба. Более того, она предлагает модель работы нейронов, которая лучше всего имитирует временные рамки того, как мы узнаем или запоминаем связанные события в реальной жизни. В своей новой работе исследователи определили механистические этапы, лежащие в основе этого типа синаптической пластичности. 

Чтобы определить, какие именно физиологические процессы происходят в гиппокампе, когда приобретаемый опыт меняет активность популяции записывающих его клеток, исследователи использовали метод двухфотонной кальциевой визуализации. У мышей, бегущих по специальной беговой дорожке, измеряли активность пирамидных нейронов гиппокампа. Эти нейроны вовлечены в задачу пространственного обучения. Сначала мышей приучали к беговой дорожке: расположение на ней награды (10% раствор сахарозы) менялось с каждым кругом. Мыши непрерывно бежали с одинаковой скоростью, постоянно облизывая дорожку. В последний день фазы привыкания скорость облизывания и скорость бега животных были одинаковыми во всей среде, а клетки зоны CA1 равномерно распределились в пространстве, то есть образовали однородную мозаичную структуру. 

На следующем этапе награду помещали только в одном месте, и на пути бега располагали несколько визуальных подсказок, равномерно распределенных в пространстве. На этом этапе мыши начинали облизывать только те части бегового трека, которые находились вокруг вознаграждения, и одновременно замедляли скорость своего бега при приближении к цели. Параллельно с этими поведенческими изменениями исследователи наблюдали увеличение плотности и активности клеток места СА1 возле сайта вознаграждения. По мнению авторов исследования, это указывает на то, что изменения пространственных сигналов могут привести к адаптивной реорганизации и активности нейронов гиппокампа. 

В своих предыдущих исследованиях авторы работы выяснили, что процесс BTSP также включает в себя некий контролирующий сигнал. При этом его источник не обязательно находится рядом или внутри поля активируемых нейронов-мишеней. Чтобы определить происхождение этого сигнала, исследователи изучили аксональные проекции из близлежащей области гиппокампа – энторинальной коры (entorhinal cortex, EC).

Энторинальная кора – это часть височной доли коры головного мозга, которая иннервирует гиппокамп и связывает его с областями неокортекса, контролирующими высшие исполнительные функции и процессы принятия решений. Предыдущие исследования показывают, что EC регулирует как вероятность, так и продолжительность потенциалов плато. В свою очередь, потенциалы плато – это тип электрической активности между нейронами, при котором обеспечивается устойчивый положительный ток внутрь клетки и, как следствие, длительная деполяризация. При такой активности нейрон может запускать потенциалы действия независимо от синаптического ввода. Ранее не раз было показано, что потенциалы плато индуцируют BTSP.

Итак, при подавлении некоторого подмножества аксонов третьего слоя энторинальной коры (EC3), которые иннервируют нейроны гиппокампа СА1, исследователи наблюдали, что развитие сверхпредставления вознаграждения СА1 в мозге останавливалось. Основываясь на анализе большого количества соответствующих исследований, они пришли к выводу, что активность EC3 обеспечивает относительно постоянный целевой инструктивный сигнал, который направляет гиппокамп на реорганизацию местоположения и активности клеток места. То есть стимулирует потенциалы плато в нейронах CA1, чтобы запускать формирование репрезентации поля нового места среды через BTSP. Это, в свою очередь, влияет на поведение животного.

По словам авторов, открытие того, что одна часть мозга способна управлять другой областью для изменения расположения и активности своих нейронов, может считаться выдающимся открытием в нейробиологии. Это полностью меняет взгляд на то, как происходят изменения в мозге, зависящие от обучения, и открывает новые границы возможностей, которые изменят и направят подход к изучению неврологических и нейродегенеративных расстройств в будущем. 

Однако авторы также отмечают и то, что необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы точно определить, как нейроны EC3 способны вырабатывать специфический для окружающей среды «поучительный» сигнал.

Текст: Анна Удоратина

Entorhinal cortex directs learning-related changes in CA1 representations by Jeffrey Magee et al. Nature. Published November 2022.

DOI: 10.1038/s41586-022-05378-6