Исследователи сравнили вариации одного гена современного человека и неандертальца и пришли к выводу, что изменение лишь одной аминокислоты в составе кодируемого им белка способно привести к значительным эволюционным изменениям головного мозга. Подробное описание результатов опубликовано в журнале Science.
Credit: Anneline Pinson, Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics
Один из способов установить закономерности эволюционного развития головного мозга человека – это анализ ископаемых останков древних людей. К примеру, по обнаруживаемым черепам неандертальцев можно примерно судить о размерах их головного мозга, которые, как предполагается, совпадают с размерами мозга современного человека. Однако, к сожалению, только лишь по окаменелостям невозможно определить важные «архитектурные» изменения мозга, произошедшие в процессе эволюции человека.
Наиболее интересным представляется вопрос об изменении организации неокортекса. Именно расширение этой области мозга и сопутствующее увеличение интенсивности нейрогенеза (образования новых нейронов) считаются основой роста когнитивных способностей человека, произошедшего в ходе эволюции. Один из подходов к решению этого вопроса — сравнение ключевых генов, управляющих развитием тканей.
Здесь особый интерес представляют гены, влияющие на поведение клеток-предшественников нейронов в неокортексе плода, поскольку их количество и способность к размножению путем деления определяют количество будущих кортикальных нейронов. К таким генам относится TKTL1, кодирующий транскетолазо-подобный белок 1. Белок TKTL1 — один из немногих белков, структура которого отличается у современного и древнего человека. Если у обезьян и архаичных людей в структуре аминокислотной последовательности имеется лизин (форма aTKTL1), то у современного человека на его месте стоит аргинин (форма hTKTL1).
Исследователи из Института молекулярной клеточной биологии и генетики Макса Планка (Германия) решили определить, связано ли такое изменение гена с развитием неокортекса, влияет ли оно на количество клеток-предшественников, а также оказывают ли обе эти вариации сходные эффекты на предшественников во время развития неокортекса. В качестве методов исследования исследователи использовали сверхэкспрессию выбранных вариаций генов в развивающемся неокортексе мыши и хорька, нокаут генов (их удаление или отключение) в ткани неокортекса плода человека с помощью системы CRISPR-Cas9 и редактирование геномов церебральных органоидов.
Исследователи обнаружили, что при экспрессии современного варианта гена в неокортексе эмбриона мыши и хорька, в отличие от архаичного варианта, увеличивается обилие базальной радиальной глии (basal radial glia, bRG). Эти клетки за счет их способности к самокопированию считаются тем типом предшественников, который «ведет» в процессе кортикального нейрогенеза. Большее количество bRG при экспрессии hTKTL1 приводило к увеличению количества кортикальных нейронов с течением времени, особенно поздно рождающихся нейронов верхнего слоя. Кроме того, в неокортексе хорька экспрессия hTKTL1 увеличивала также и долю bRG с множественными отростками, что считается отличительной чертой самокопирующихся клеток данного типа. Вследствие этого эффекта увеличился размер извилин.
В неокортексе плода человека CRISPR-Cas9-опосредованный нокаут hTKTL1 в ткани уменьшал количество bRG. В то же время структуры мини-мозга (церебральные органоиды), экспрессирующие aTKTL1, содержали меньше bRG и нейронов. Отсюда делается вывод: специфичная для человека замена лизина на аргинин в hTKTL1необходима для поддержания полного количества bRG и нейронов в этой модели человеческого мозга. Также в неокортексе плода человека экспрессия hTKTL1 в клетках-предшественниках нейронов увеличивалась в ходе нейрогенеза и была особенно высокой в развивающейся лобной доле.
Говоря о причинах такого явления, авторы показали, что hTKTL1 увеличивал содержание bRG с помощью двух метаболических путей: пентозофосфатного пути (PPP) и последующего синтеза жирных кислот. Подавление активности PPP или синтеза жирных кислот полностью подавляло hTKTL1-индуцированное увеличение количества bRG в неокортексе эмбриона мыши и человека.
Это метаболическое действие hTKTL1, но не aTKTL1, приводило к увеличению концентрации ацетил-кофермента А — критически важного метаболита для синтеза жирных кислот. Авторы показывают, что hTKTL1, но не aTKTL1, способствует синтезу мембранных липидов, содержащих жирные кислоты определенного типа, которые необходимы для роста отростков bRG и, следовательно, для увеличения численности bRG.
Это довольно важное открытие, которое свидетельствует о том, что единственная специфическая для человека аминокислотная замена в белке лежит в основе изменений в клеточном метаболизме, которые в конечном итоге приводят к специфическому изменению количества клеток-предшественников нейронов и коркового нейрогенеза, отличающих современных людей от неандертальцев и других вымерших архаичных людей.
Текст: Анна Удоратина
Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals by Pinson A. et al. Science. Published September 2022.
