Новая модель шизофрении способна воспроизвести продромальную стадию заболевания

Пожалуй, шизофрения – это самое известное психическое расстройство. В сфере доклинических исследований существует немало животных моделей патологии. Большинство таких моделей исходят из «дофаминовой» гипотезы шизофрении и работают в условиях избытка дофамина в определенных структурах мозга. Однако, все они направлены на поиск лечения уже развившейся болезни, в то время как для выявления препаратов, способных предупредить развитие заболевания на ранних стадиях, не существует надежных экспериментальных методик. Австралийские ученые решили исправить эту проблему. Результаты их работы опубликованы в журнале npj Schizophrenia.

Молекула дофамина

В патогенезе шизофрении на настоящий момент выявлено немало ключевых звеньев. Самой «популярной» стала «дофаминовая» гипотеза. Она постулирует, что симптомы шизофрении возникают в результате нарушения дофаминергической трансмиссии в определенных областях мозга. Недавние исследования показали, что у больных шизофренией в полосатом теле увеличен как выброс дофамина, так и захват его предшественника – дигидроксифенилаланина (ДОФА), что свидетельствует об увеличении синтеза нейромедиатора. Более того, удалось установить, что эти изменения происходят исключительно в ассоциативном, или дорсальном, стриатуме (полосатом теле).

Симптомы шизофрении возникают, как правило, постепенно. В начале наблюдается так называемый продромальный период заболевания – промежуток времени, когда полная клиническая картина еще не развилась, а первые проявления, похожие на основные симптомы, слабо выражены и могут наблюдаться при целом ряде других заболеваний и пограничных состояний. Однако, далеко не у всех пациентов, имеющих данные проявления, в последующем развивается «классическая» шизофрения.

Дофаминовые истории

Исследования показали, что в продромальном периоде у людей с повышенным риском развития шизофрении в дальнейшем так же, как и у больных, наблюдается повышение уровня синтеза дофамина в дорсальном стриатуме. На основе этих данных ученые решили создать модель продромального периода шизофрении с увеличенным синтезом дофамина в полосатом теле. Для этого они встроили в геном дофаминергических нейронов черной субстанции крыс (именно эти нейроны «тянут» аксоны в стриатум) гены человеческой тирозингидроксилазы и ГТФ-циклогидролазы – ключевых ферментов, необходимых для синтеза дофамина из аминокислоты тирозина.

В результате этого наблюдалось увеличение синтеза дофамина, что проявилось увеличением его выброса в дорсальном стриатуме в ответ на стимуляцию амфетамином (психостимулятор, действующий главным образом через увеличение выброса дофамина в синаптическую щель). В то же время базальный уровень дофамина в синаптической щели, который измеряли с помощью микродиализа, остался на прежнем уровне.

Затем исследователи проанализировали поведение животных. По сравнению с контрольной группой, у животных с увеличенной продукцией дофамина наблюдалась более выраженная гиперактивность в ответ на введение амфетамина, а также дефицит преимпульсного ингибирования (снижения реакции на сильный звуковой сигнал, если перед ним был представлен сигнал меньшей интенсивности), что также характерно для больных шизофренией.

Примечательно, что ученые не выявили различий между группами в уровне двигательной активности после введения агониста (вещества, подходящего по структуре) дофаминовых рецепторов 2 подтипа квинпирола, что свидетельствует о неизмененной функции пре- и постсинаптических дофаминовых рецепторов. У больных шизофренией также не удалось выявить изменений в плотности и функции этих рецепторов.

Не дофамином единым

Помимо дофаминергической при шизофрении нарушены и функции глутаматергической системы мозга. Глутамат – основной возбуждающий нейромедиатор ЦНС и тесно взаимодействует с дофаминергическими нейронами. В связи с этим исследователи решили проверить изменение уровня аминокислоты глутамина и образующегося из нее глутамата в структурах мозга после стимуляции психостимулятором с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии.

Ученым удалось установить, что после введения амфетамина повысился уровень глутамина в дорсальном стриатуме экспериментальной группы животных, в то время как в контрольной группе такого повышения не было.

Исследователи отмечают, что необходимы дальнейшие эксперименты с данными животными для выявления возможных негативных и когнитивных нарушений, наблюдаемых у пациентов с шизофренией. С другой стороны, требуется более длительная оценка фенотипа полученной модели для выявления дальнейших изменений, связанных с нарушениями функций дофаминергической системы мозга. Тем не менее, значение подобных исследований трудно переоценить.

Артём Савченко

Enhanced Dopamine in Prodromal Schizophrenia (EDiPS): a new animal model of relevance to schizophrenia by Alice Petty, Xiaoying Cui, Yasvir Tesiram, Deniz Kirik, Oliver Howes & Darryl Eyles in npj Schizophrenia. Published March 2019

doi: 10.1038/s41537-019-0074-z