Второй каннабиноидный рецептор выдал свою структуру

Китайская научная группа вместе с российскими и американскими учеными получила кристаллографическую структуру второго каннабиноидного рецептора. Эти знания помогут разработать лекарства против воспалительных, нейродегенеративных и других заболеваний. Авторы статьи, опубликованной в журнале Cell, приводят сравнение первого и второго рецепторов и делают вывод, что эти рецепторы — «инь и ян» каннабиноидной системы человека.

Дизайнер: @tsarcyanide, пресс-служба МФТИ 


Лечение вслепую

 Каннабиноидные рецепторы являются ключевой частью сигнальной системы человеческого организма, называемой эндоканнабиноидной системой. Они регулируют ряд процессов в организме, таких как обмен веществ, восприятие боли, активность нейронов, иммунные функции и так далее. Показано, что, воздействуя на эти рецепторы, можно облегчать некоторые патологические состояния, например хроническую боль.

 В настоящее время известно два каннабиноидных рецептора — первого типа, СВ1, и второго типа, СВ2. Первый тип больше всего встречается в нервной системе, он отвечает за психоактивные эффекты, а второй тип преимущественно находится в иммунной системе. Исследования показывают, что СВ2 является привлекательной терапевтической целью для иммуномодуляции, лечения воспалительной и нейропатической боли, нейровоспаления и нейродегенеративных заболеваний. Также было показано, что блокаторы СВ2 могут уменьшать рост опухоли. Чтобы эффективно воздействовать на патологические состояния, надо разрабатывать такие лекарства, которые будут точечно воздействовать на один рецептор и не действовать на второй, или наоборот. Однако тут возникают сложности, потому что эти рецепторы очень похожи: аминокислотные последовательности, кодирующие СВ1 и СВ2, совпадают на 44%. Чтобы разработать точечное «оружие», полезно знать, как устроены обе мишени. Структура рецептора первого типа уже была получена, но вторая до настоящей поры была неизвестна.

Кристаллизовать и увидеть

 

Рисунок 1. Кристалл СВ2. Источник: Xiaoting Li et al., Cell 


 Чтобы рассмотреть форму одной-единственной молекулы, из нее, точнее из множества таких молекул, как из кирпичиков, делают кристалл — высоко упорядоченный комплекс, который можно просветить рентгеновскими лучами и узнать структуру «кирпичика». Такой кристалл и сделали ученые из каннабиноидного рецептора второго типа, связанного с потенциальным лекарством, которое блокирует этот рецептор. Благодаря связке с лекарством, можно увидеть не только структуру, но и то, как именно эта структура связывается с веществом.

 Однако рецепторы нестабильны, поэтому чтобы их изучать, используют генную инженерию, в частности, вносят мутации. Мутации должны делать белок стабильным, но не изменять его структуру и/или функцию. Всеволод Катрич, визит-профессор МФТИ, и Пётр Попови з лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ, разработали программный комплекс Compo Mug, который занимается вычислительным предсказанием таких мутаций. Затем предсказанные мутации проверяются на практике. В итоге каннабиноидный рецептор СВ2 получил 5 мутаций на основе полученных в результате расчетов.

Между первым и вторым

Рисунок 2. Состояния, которые можно изменить с помощью активации или блокирования СВ1 или СВ2 по отдельности. Источник: Xiaoting Li et al., Cell

 


 Ученые сравнили структуру двух каннабиноидных рецепторов и пришли к выводу, что вещества, которые возбуждают один рецептор, могут ослаблять или блокировать второй, и наоборот. Таким образом, можно разработать лекарства, которые будут влиять не только на один рецептор, но и на оба, но разным образом.

Пётр Попов, научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ, поясняет: «Каждая новая структура рецептора, сопряженного с G-белком, открывает возможности для рациональной разработки более эффективных лекарственных препаратов. Теперь, когда известны молекулярные структуры каннабиноидных рецепторов обоих типов, можно проектировать как селективные соединения, направленные только на один из двух рецепторов, так и лекарственные препараты с желаемым полифармакологическим профилем, нацеленные на оба одновременно». 

 

Исследование поддержано грантом Российского научного фонда.

Текст: РНФ

Xiaoting Li et al., CellVolume 176, Issue 3, 24 January 2019, Pages 459-467.e13

Картинка дня: как рецепторы путешествуют по нейрону

Credit: Patricio Opazo/Daniel Choquet/IINS  Перед вами — уникальная карта миграции глутаматных рецепторов по поверхности гиппокампального нейрона крысы. Авторам исследования удалось проследить путь отдельных молекул на…

Картинка дня: каннабиноидные рецепторы

Credit: LAURENT GAUTRON/NeuroArt Этот роскошный снимок показывает нейроны нижнего ганглия блуждающего нерва. Правда, у трансгенных мышей, что дела не меняет. Зато они были гибридизованы так, что…

Ацетилхолин есть? А если найду?

Исследователи придумали новый способ визуализации ацетилхолина – главного нейромедиатора, передающего сигнал от нервов к мышцам. Этому посвящена статья из журнала Nature Biotechnology. Микрофотографии нейронов, экспрессирующих…

В психических расстройствах виноваты гормоны стресса

Учёные из университета Бристоля предлагают внести поправки в общепринятые механизмы работы гормонов, ответственных за стрессовые реакции в головном мозге. Согласно результатам исследования, опубликованным в журнале…

Вечное сияние серотонина

Сегодня у нас очень простая картинка дня. Просто флуоресценция серотонина в выращенном в культуре нейроне улитки. И улиткам нужен «гормон счастья». Подробнее о серотонине и…

Грядет новая эра снотворных препаратов

Японские нейробиологи и врачи создали новый вид снотворного, которое не мешает мозгу реагировать на различные опасности и просыпаться по сигналу тревоги. Исследование опубликовано в издании Frontiers in Behavioral Neuroscience….

Исследователи вылечили наркоманию. Пока у крыс

В возникновении зависимости от наркотических препаратов важную роль играет биохимия серотонина. Учёные из университета Техаса предложили новую мишень для терапии наркомании – рецепторы серотонина 2С…

Картинка дня: слои центра сетчатки

Перед вами — снимок, занявший 20-е место в конкурсе микрофотографии Nikon Small World в 2018 году. На нём мы видим слои клеток центральной ямки (fovea) сетчатки…