Что нужно для созревания олигодендроцитов?

Олигодендроциты – это разновидность клеток нейроглии, которые покрывают отростки нейронов миелиновой оболочкой в пределах ЦНС. Как и другие клетки нейроглии (за исключением микроглии), олигодендроциты в эмбриональном периоде образуются из мезодермы, однако молекулярные пути, ответственные за их дифференцировку, изучены плохо. Согласно недавнему исследованию, опубликованному в журнале Neuron, для дифференцировки олигодендроцитов необходимо, чтобы некоторые из их мРНК подвергались особой модификации, известной как m⁶A-метилирование (то есть присоединение метильной группы к шестому атому азота аденозина, входящего в состав мРНК).

Выяснилось, что эта модификация необходима для правильного сплайсинга мРНК, кодирующей белок нейрофасцин 155 – важный фактор развития клеток нейроглии.

Молекулярные механизмы, лежащие в основе дифференцировки и специализации клеток – едва ли не самая запутанная область клеточной биологии и биологии развития. Развитие и созревание многих типов клеток, относительно неплохо изученных в зрелом состоянии, и по сей день остается белым пятном. Причина такой несправедливости заключается в том, что чаще всего дифференцировка клеток из неспециализированных клеток-предшественников сопровождается одновременными изменениями в уровнях экспрессии множества генов, отследить которые поодиночке невозможно.

Ситуация стала меняться в последние годы, когда в связи с бурным развитием высокопроизводительного секвенирования стало возможным получать информацию о всех молекулах РНК, присутствующих в клетке в данный момент времени (такой РНК-профиль клетки получил название транскриптом). Сейчас мы можем не только отслеживать количественные изменения в уровне экспрессии тех или иных генов в ходе процесса дифференцировки, но и выявлять особые модификации в молекулах мРНК, которым они подвергаются уже после транскрипции.

Одна из самых часто встречающихся посттранскрипционных модификаций мРНК в клетках млекопитающих – ковалентное присоединение метильной группы (-CH₃) к атому азота N⁶в составе азотистого основания аденозина, известное как m⁶A-метилирование. Такое незначительное, на первый взгляд, изменение может иметь колоссальные последствия для дальнейших этапов биосинтеза белка. Роль m⁶A-метилирования уже показывали во многих процессах, связанных с развитием организма, и созревание олигодендроцитов – в их числе.

Авторы исследования сумели продемонстрировать, что в ходе созревания олигодендроцитов происходят динамические изменения в частоте встречаемости m⁶A-метилирования в ряде транскриптов. Оказалось, что при «выключении» белка METTL14, который отвечает за внесение этой модификации, количество олигодендроцитов резко уменьшалось, как и уровень миелинизированности аксонов в ЦНС, хотя число клеток-предшественников олигодендроцитов оказалось неизменным.

Выяснилось, что инактивация METTL14 нарушает постмитотическое развитие олигодендроцита, причём на транскриптомах клеток-предшественников олигодендроцитов и самих олигодендроцитов она отражается по-разному. На молекулярном уровне нарушения в m⁶A-метилировании вызывают сбои в процессе сплайсинга (вырезания определенных нуклеотидов) множества транскриптов, в том числе транскриптов белка нейрофасцина 155.

Эта изоформа нейрофасцина специфична для клеток нейроглии и необходима для их правильного созревания. Впрочем, в молекулярной дифференцировке клеток нейроглии, в том числе и олигодендроцитов, по-прежнему остается множество неизученных моментов.

Текст: Елизавета Минина

m6A mRNA Methylation Is Essential for Oligodendrocyte Maturation and CNS Myelination by Xu, H., Dzhashiashvili, Y., Shah, A., Kunjamma, R. B., Weng, Y., Elbaz, B., … Popko, B. in Neuron. (2019)

doi:10.1016/j.neuron.2019.12.013