Мы поговорили с Григорием Ениколоповым, председателем конференции, профессором Университета Стони Брук (США), основавшим Лабораторию стволовых клеток мозга на факультете нано-, био-, информационных и когнитивных технологий МФТИ, о современных направлениях исследований в нейронауках, изучении болезней Альцгеймера и Паркинсона, а также об актуальности конференции CTERP.
Григорий Николаевич, расскажите, пожалуйста, про сферу ваших научных интересов в настоящее время.
В основном мы занимаемся изучением стволовых клеток взрослого мозга. Долгое время существовало мнение, что в мозге взрослого человека не появляется новых нервных клеток, однако более поздние работы показали, что в течение жизни новые клетки появляются и у животных, и, как доказывают самые последние исследования, у человека.
Один из основных интересующих нас вопросов состоит в том, как стволовые клетки «самоподдерживаются» и какова их стратегия выбора между размножением, покоем и превращением в нейроны (нейрогенезом). Процесс становления от стволовой клетки до нейрона очень непростой. Сюда входят различные аспекты: как регулируется их расходование, как происходит процесс принятия решения о начале деления или преобразовании в нейрон и что на это влияет.
На сегодняшний день это очень активно развивающееся направление исследований. Значительно вырос интерес, когда стало ясно, что уровень появления новых нейронов у взрослого и даже стареющего человека весьма высок.
В частности, новые нейроны появляются в гиппокампе – очень важной области мозга, отвечающей за память и обучение. При этом данная область особенно сильно и одной из первых страдает при разного рода заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, в результате чего происходит ухудшение памяти и общих когнитивных способностей. При болезни Альцгеймера, главным образом, умирают уже существующие нейроны, но и уровень появления новых нейронов уменьшается в десятки и сотни раз. Поэтому есть основания связывать падение памяти при болезни Альцгеймера с недостатком новых нейронов, который протекает параллельно с отмиранием существующих. Это еще больше указывает на возможную взаимосвязь между новыми нейронами и памятью.
На взрослый гиппокампальный нейрогенез негативно влияют самые разные факторы: стресс, болезни, старение. Другие факторы – такие лекарства как антидепрессанты, физическая активность, обогащенная среда или даже положительные впечатления – коррелируют с процессом нейрогенеза. При этом на данный момент у нас пока нет возможности каким-то образом добиться резкого улучшения процесса нейрогенеза, чтобы получить новые нейроны для противодействия старению, болезни Альцгеймера или последствиям травмы мозга.
Процесс появления новых нейронов из стволовых клеток протекает в мозге намного сложнее, чем в других тканях организма. Например, в коже стволовые клетки позволяют постоянно обновлять ее за счет рождения миллионов новых клеток, замещающих старые. В мозге же новые нейроны возникают лишь в небольших, но «стратегически важных» областях взрослого мозга – например, в гиппокампе, через который проходит огромное количество информации. Поэтому даже небольшое количество новых нервных клеток может оказать значительный эффект на когнитивные процессы, зависящие от гиппокампа, включая память.
Расскажите, пожалуйста, почему клеточные исследования в нейробиологии так актуальны сейчас?
Хороший вопрос. На мой взгляд, сейчас в нейробиологических клеточных исследованиях существуют две главные стратегии – пытаться активировать внутренние резервы или привнести нервные клетки извне. При этом нельзя сказать, что одна стратегия лучше другой, просто они работают в разных направлениях и пока мы не можем с уверенностью сказать, какая из них окажется более полезной для медицины.
«Внутренние резервы» – это примерно то, о чем я рассказал ранее: исследование собственных стволовых клеток в мозге и того, почему они умирают, а также можно ли это предотвратить. Мы занимаемся именно этим аспектом и исследуем, можем ли мы «разбудить» стволовые клетки и использовать их потенциал.
Второе – не менее важное – направление исследований ближе к клеточным технологиям. Так, есть надежда, что при различных повреждениях мозга можно будет взять клетки, размножить их в культуре, превратить в правильные нейроны и потом подсадить человеку. Например, при болезни Паркинсона погибают нейроны, которые продуцируют дофамин. Возникает вопрос, можно ли размножить такие нейроны вне организма, а потом подсадить их в мозг, чтобы обеспечить продукцию дофамина и повлиять на течение заболевания. Это довольно сложная задача, но на сегодняшний день есть десятки лабораторий и компаний, которые работают в этом направлении.
К чему могут привести эти исследования в долгосрочной перспективе?
Здесь сложно делать какие-либо предсказания, но у меня достаточно оптимистичный взгляд.
В вопросах гиппокампального нейрогенеза задача состояла в том, чтобы сначала найти лекарства, которые его увеличивают, а после этого посмотреть, работают ли они, например, в качестве антидепрессантов, которые, как мы знаем, увеличивают нейрогенез. Такая стратегия оправдывает себя, потому что действительно после такого поиска находятся соединения, которые начинают использоваться в терапевтических целях.
Многие лаборатории также ищут способ замедлить ухудшения при болезни Альцгеймера, воздействуя на нейрогенез. Здесь тоже есть лекарства, которые работают по этому принципу и показывают некоторый прогресс в клинике.
Другая большая область медицины, где исследования нейрогенеза могут оказаться крайне важными – это временное падение когнитивных способностей после химио- и радиотерапии. В настоящее время всё больше людей благополучно живет после удачной химиотерапии рака, но высок риск развития так называемого «хемо-мозга» – временного падения памяти и эмоционального состояния.
Большинство препаратов, которые крайне эффективны при раковой терапии, направлены на уничтожение делящихся клеток, но это же неизбежно приводит к повреждению нормальных делящихся клеток мозга и практически прекращению нейрогенеза. Спустя какое-то время нейрогенез медленно восстанавливается, потому что большая часть стволовых клеток делится редко и не так сильно подвержена химио- или радиотерапии. Но возникает большая исследовательская задача: сохранить нормальные делящиеся клетки мозга при воздействии лекарствами на «неправильно» делящиеся клетки других органов.
Еще один пример – это попытки использовать нейральные стволовые клетки при макулярной дегенерации сетчатки, где также ведется много исследований. Из-за повреждения клеток макулы к старости у многих сильно падает зрение, причем речь идет о всего нескольких сотнях-тысячах нейронов. Если мы смогли бы их восстановить, то жизнь миллионов людей могла бы кардинально измениться.
Направления по регенерации поврежденных нейронов мне видятся исключительно перспективными и важными. Мне кажется, что через 5-10 лет могут появиться какие-то лекарства, которые будут найдены именно через тесты на нейрогенез и будут воздействовать как антистрессовые и антидепрессантные препараты, а также помогать в восстановлении при различных травмах нервной ткани.
Расскажите, пожалуйста, какое оборудование требуется для проведения таких исследований?
Подобные исследования невозможны без микроскопии и визуализации вообще.
Здесь есть два главных направления. Одно – увеличение разрешения и съемка мельчайших деталей клеток мозга. Второе – наоборот, съемка больших объектов целиком методом плоскостного освещения. Для наших исследований наиболее важной технологией является возможность наблюдать живой мозг в течение времени на очень высоком разрешении или получать фотографии всего мозга лабораторного животного. У ZEISS есть такая система Lightsheet Z.1, которую мы активно используем в своей работе.
Например, мы создаем карты активации нейронов в мозге в ответ на разные воздействия. При химиотерапии мы смотрим, какие именно нейронные цепи страдают в процессе и нельзя ли прицельно воздействовать на критические группы нейронов и «подстегнуть» их работу. Это могло бы стать другим подходом к борьбе с «хемо-мозгом». И для этого нам нужно визуализировать десятки, а в идеале сотни препаратов – это очень большой объем образцов, где нужна мощная база визуализации и анализа мозга.
В этом году вы стали председателем конференции CTERP2020. Почему вы присоединились к организационному комитету? Чего ожидаете от нее?
На мой взгляд, конференции CTERPпроходят очень успешно. Первая прошла в 2016 году и была связана с клиническими технологиями в области стволовых клеток. Конференция 2018 года была посвящена трансляционной медицине и новым исследованиям в клеточной терапии. В этом году из-за актуальности проблематики было принято решение связать конференцию с нейробиологическими исследованиями.
Тема клеточных технологий в применении к мозгу крайне обширная, и при разработке программы мы старались учесть самые разные аспекты этого направления. Поэтому в программе есть доклады, посвященные и клеточным технологиям, и активации нейральных стволовых клеток прямо в мозге, и в целом изучению работы мозга.
Сейчас в мире организуется очень много конференций по нейробиологии и медицине, и в какой-то момент наступает ощущение полного насыщения встречами и конференциями. Поэтому я хочу отметить крайне высокий уровень получившейся программы и состава участников, которые согласились на ней выступить.
Программа получилась очень сильной. На мой взгляд, конференции по нейронаукам с докладчиками подобного уровня и масштаба не проходили в России уже давно.
Можете ли вы выделить кого-то среди спикеров и интересных докладов?
Выделить кого-то сложно, потому что каждый докладчик силен в своей области и направлении исследований. Поэтому мои комментарии очень субъективны и скорее отражают мои собственные научные интересы.
Например, вопросам возникновения новых нейронов в мозге и их роли в работе мозга будут посвящены выступления Рене Хена (Колумбийский университет, США) и Пола Фрэнкленда (Университет Торонто, Канада). Возможно, я также затрону эту тему.
Дэвид Андерсон (Калифорнийский технологический институт, США) внес большой вклад в понимание того, как из нейральных стволовых клеток получаются работающие нейроны. Сейчас его исследования пошли дальше: он интересуется поведением в более широком понимании и изучает нейронные цепи, которые определяют социальное поведение.
Мариус Верниг (Стэнфорд, США) первым показал, что некоторые типы клеток можно легко превратить в нейроны прямо в мозге введением в них определенного набора генов. Мне это видится революционным открытием.
Холлис Клайн (Исследовательский институт Скриппс, США) будет рассказывать про развитие зрительной системы и про перспективы использования этих знаний для восстановления зрения.
Хонгджун Сонг (Университет Пенсильвании, США) и Оливер Брюсл (Университет Бонна, Германия) в своих докладах затронут проблему органоидов – получения сложных моделей мозга в пробирке.
Лоренц Штудер (Онкологический центр Слоуна-Кеттеринга, США) был одним из первых, кто начал пытаться имплантировать клетки, которые продуцируют дофамин, при болезни Паркинсона, и за счет этого пытаться ей противодействовать.
Я упомянул только несколько имен, но уверяю, что остальные доклады не менее важны и интересны. При выборе докладчиков для конференции мы старались составить разнообразную программу, в которой бы освещались различные темы и аспекты нейронауки, а также чтобы она была интересна широкому кругу слушателей.
