Найден ген хорошей рабочей памяти

Ученые из университета Рокфелера обнаружили ген, играющий важную роль в функциях рабочей памяти. Это ген рецептора Gpr12, который в большом количестве находится в таламусе. Благодаря нему мозг в задачах на рабочую память синхронизирует активность таламуса и префронтальной коры. При том чем лучше синхронизация, тем эффективнее действует рабочая память. Об этом исследователи рассказали в журнале Cell.

Credit: stemlittleexplorers.com

Каждый человек ежедневно выполняет множество дел, требующих «напряжения мысли». Чтобы, например, подсчитать общую цену товаров в магазине, мы постоянно загружаем наш мозг информацией – ценами каждого отдельного продукта. При этом в голове мы их сохраняем, суммируем, округляем, обновляем. Все это происходит в своеобразной «промежуточной» памяти человека, которая носит название рабочей памяти.

Рабочая память – это ментальное пространство в нашем мозге, где происходит обработка информации. К примеру, подсчитайте в уме, сколько будет 811–114. Эта информация поступила к вам в мозг. Далее вы начали ее обрабатывать и в итоге заменили старые цифры на одну новую – 697.  Все три операции – сохранение, обработку и обновление – вы произвели именно в рабочей памяти.

Множество исследователей сегодня пытаются изучить рабочую память: найти ее объем, ее место в мозге. Эта функция жизненно важна. Без нее мы не можем нормально считать, читать, писать, говорить и так далее. Плохо действующая рабочая память может быть причиной слабой долговременной памяти.

Если понять, как функционирует рабочая память, то появляется возможность помогать людям при самых разных заболеваниях (депрессиях, СДВГ и других). Отсюда и большой интерес ученых к тому, где же в мозге локализуется рабочая память. Одна из гипотез состоит в том, что некоторые ее компоненты находятся во фронтальной коре, ответственной за многие исполнительные функции мозга (планирование, торможение, осознанное поведение). Исследователи из университета Рокфеллера продолжили поиски места рабочей памяти в мозге. Но подошли к вопросу более фундаментально.

Они решили использовать гетерогенных грызунов (у которых наблюдается большое разнообразие индивидуальных особенностей – фенотипов). Известно, что у мышей хорошо развита пространственная рабочая память. Это можно проверить с помощью Т-образного лабиринта, в котором мышь должна искать еду каждый раз в новом рукаве. Эта задача позволяет проверить именно рабочую память, так как чтобы правильно ее выполнить, мышь должна удерживать в голове последовательность предыдущего путешествия по лабиринту.

Credit: Laboratory of Neural Dynamics and Cognition at The Rockefeller University

После того, как 182 мыши продемонстрировали свои «таланты» в лабиринте, ученые провели процедуру QTL картирование (QTL – локусы количественных признаков). Ее суть заключается в том, что с помощью специальных молекулярных маркеров находят определенное место (локус) в геноме, которое влияет на некий признак, в нашем случае – рабочую память. В результате такого картирования был обнаружен локус, имеющий обозначение Smart1.

Мыши, у которых была конкретная совокупность разных форм генома, так называемый гаплотип CAST/EiJ, показывали наилучший результат в задаче на память. Ученые убедились в этом, проведя анализ аллелей (разных форм одного гена). Конкретная генная картина позволяла предсказать, у кого будет хорошая память, а у кого – нет.

На следующем этапе ученые предложили мышам еще одну задачу на рабочую память (DNMT — delayed non-match task). В ней мышь находила награду в одном рукаве, после чего следовала пауза примерно на 10 секунд, затем мышь должна была найти новую награду в другом рукаве. Получается, что для этой задачи информацию в рабочей памяти нужно удерживать дольше и при этом обрабатывать (ведь следующий стимул будет в противоположном рукаве лабиринта). Мыши с гаплотипом CAST/EiJ значительно быстрее выполняли задачу.

Промежуточный итог показал, что локус Smart1 влияет на эффективность рабочей памяти. Для того, чтобы проанализировать, какие именно гены этого локуса играют наибольшую роль в этом процессе, ученые внимательно изучили гиппокамп, префронтальную кору, таламус и вентральную область покрышки. В локусе Smart1 этих областей мозга исследователи секвенировали РНК. Это позволило определить, что есть четыре возможных гена в Smart1, которые могут объяснять отличную рабочую память: Tmem130, Gpr12, Grid2ip, Nptx2.

Чтобы проверить, какие из этих генов действительно влияют на рабочую память, ученые «выключили» эти гены в тех областях мозга, где обнаружили их, и посмотрели, как это повлияет на результат. Выяснилось, что ген Gpr12, кодирующий рецептор Gpr12, оказывает существенное влияние на рабочую память. Его выключение в зоне медиального таламуса приводило к тому, что у мышей серьезно падала правильность выполнения задания с лабиринтом.

«Редко получается найти один конкретный ген, серьезно влияющий на когнитивные функции, такие как рабочая память, — отмечают авторы работы. — Но это случилось и это привело нас к обнаружению неожиданных механизмов, вовлеченных в рабочую память».

Используя антитела для обнаружения рецепторов Gpr12 (иммуногистохимия), ученые нашли их большое скопление в таламусе (медиальной дорсальной части), а также в слоях 2/3 и 5 коры полушарий. Оказалось, что практически половина нейронов таламуса содержит Gpr12. При этом подобные рецепторы расположены только на теле нейронов и на дендритах (часть нейрона, ответственная за получение информации).

Credit: Laboratory of Neural Dynamics and Cognition at The Rockefeller University

Оценив эту активность, ученые заметили, что мыши с большим количеством Gpr12 демонстрируют улучшенную синхронизацию активности нейронов таламуса и префронтальной коры. Это вполне может означать, что одна из функций Gpr12 – это обеспечивать совместную работу таламуса и коры при использовании рабочей памяти. При этом большую роль в процессе играет кальций.

«Мы показали, что мыши, демонстрирующие лучший результат в задаче на рабочую память, имеют больше рецептора Gpr12. Они способны сильнее синхронизировать фронтальную долю с таламусом», — прокомментировала этот результат Прия Раджасетупати (Pria Rajasethupathy), доцент Университета Рокфелера, ведущий автор исследования.

Credit: Laboratory of Neural Dynamics and Cognition at The Rockefeller University

Теперь становится понятным, что существует ген, играющий важную роль в функционировании рабочей памяти. Этот ген – Gpr12, который в большом количестве находится в таламусе. Проясняется и роль таламуса в рабочей памяти, особенно важность его синхронизированной активности с префронтальной корой. Этот факт открывает новые перспективы в терапии заболеваний, связанных с нарушениями рабочей памяти.

Графическое краткое изложение статьи. Credit: Laboratory of Neural Dynamics and Cognition at The Rockefeller University

Текст: Отставнов Никита

A Thalamic Orphan Receptor Drives Variability in Short-Term Memory. Hsiao, K., Noble, C., Pitman, W., Yadav, N., Kumar, S., Keele, G. R., … Rajasethupathy, P. (2020) Cell.

doi:10.1016/j.cell.2020.09.011